Saxitoxin

Saxitoxin
Skeletal formula
Ball-and-stick model
Space-filling model
Namn
IUPAC-namn
[(3aS , 4R , 10aS ) -10,10-dihydroxi-2,6-diiminooktahydro-1H , 8H - pyrrolo[1,2- c ]purin-4-yl]metylkarbamat
Identifierare
3D-modell ( JSmol )
ChEBI
ChEMBL
ChemSpider
ECHA InfoCard 100.160.395 Edit this at Wikidata
KEGG
UNII
  • InChI=1S/C10H17N7O4/c11-6-15-5-4(3-21-8(13)18)14-7(12)17-2-1-9(19,20)10(5,17) 16-6/h4-5,19-20H,1-3H2,(H2,12,14)(H2,13,18)(H3,11,15,16)/t4-,5-,10-/m0 /s1  ☒ N
    Nyckel: RPQXVSUAYFXFJA-HGRQIUPRSA-N  ☒ N
  • InChI=1/C10H17N7O4/c11-6-15-5-4(3-21-8(13)18)14-7(12)17-2-1-9(19,20)10(5,17) 16-6/h4-5,19-20H,1-3H2,(H2,12,14)(H2,13,18)(H3,11,15,16)/t4-,5-,10-/m0 /s1
    Nyckel: RPQXVSUAYFXFJA-HGRQIUPRBO
  • O=C(OC[C@H]2/N=C(/N)N3[C@]1(/N=C(\N[C@H]12)N)C(O)(O) CC3)N
Egenskaper
C10H17N7O4 _ _ _ _ _ _ _
Molar massa 299,291 g-mol -1
Om inte annat anges ges data för material i standardtillstånd (vid 25 °C [77 °F], 100 kPa).
☒  N ( vad är check☒ Y N ?)

Saxitoxin ( STX ) är ett potent neurotoxin och det mest kända paralytiska skaldjurstoxinet (PST). Förtäring av saxitoxin av människor, vanligtvis genom konsumtion av skaldjur som är förorenade av giftiga algblomningar , är ansvarig för sjukdomen som kallas paralytisk skaldjursförgiftning (PSP).

Termen saxitoxin kommer från släktnamnet på smörmusslan ( Saxidomus ) från vilken den först isolerades. Men termen saxitoxin kan också hänvisa till hela uppsättningen av mer än 50 strukturellt besläktade neurotoxiner (kallade gemensamt som "saxitoxiner") som produceras av protister , alger och cyanobakterier , vilket inkluderar saxitoxin i sig (STX), neosaxitoxin (NSTX), gonyautoxiner (GTX) och dekarbamoylsaxitoxin (dcSTX).

, eftersom dess närvaro i musslor , musslor, ostron och pilgrimsmusslor ofta leder till förbud mot kommersiell och rekreationsskörd av skaldjur i många tempererade kustvatten runt om i världen, inklusive nordöstra och västra USA , Västeuropa , Östasien , Australien , Nya Zeeland och Sydafrika . I USA har paralytisk skaldjursförgiftning inträffat i Kalifornien , Oregon , Washington , Alaska och New England .

Källa i naturen

Saxitoxin är ett nervgift som naturligt produceras av vissa arter av marina dinoflagellater ( Alexandrium sp., Gymnodinium sp., Pyrodinium sp.) och sötvattenscyanobakterier ( Dolichospermum cicinale sp., några Aphanizomenon spp., Cylindrospermopsis sp., Lyngbya sp., Planktothrix sp., Planktothrix sp. ) Saxitoxin ackumuleras i "planktätande ryggradslösa djur , inklusive blötdjur (musslingar och gastropoder ), kräftdjur och tagghudingar ".

Saxitoxin har också hittats i minst 12 marina pufferfiskarter i Asien och en sötvattensfisk tilapia i Brasilien . Den ultimata källan till STX är dock ofta fortfarande osäker. Dinoflagellaten Pyrodinium bahamense är källan till STX som finns i Florida . Ny forskning visar upptäckten av STX i hud, muskler, inälvor och könskörtlar hos " Indian River Lagoon " södra pufferfisk, med den högsta koncentrationen (22 104 μg STX eq/100 g vävnad) uppmätt i äggstockarna . Även efter ett års fångenskap har Landsberg et al. fann att hudslemmet förblev mycket giftigt. Koncentrationerna i blåsfisk från USA liknar de som finns i Filippinerna, Thailand, Japan och Sydamerikanska länder. Pufferfisk ackumulerar också ett strukturellt distinkt toxin, tetrodotoxin .

Struktur och syntes

Saxitoxin dihydroklorid är ett amorft hygroskopiskt fast ämne, men röntgenkristallografi av kristallina derivat gjorde det möjligt att bestämma strukturen av saxitoxin. Oxidation av saxitoxin genererar ett högfluorescerande purinderivat som har använts för att detektera dess närvaro.

Flera totala synteser av saxitoxin har åstadkommits.

Handlingsmekanism

Ett diagram över membrantopologin för ett spänningsstyrt natriumkanalprotein. Bindningsställen för olika neurotoxiner indikeras med färg. Saxitoxin betecknas med rött.
Huvudartikel: Natriumkanalblockerare

Saxitoxin är ett neurotoxin som fungerar som en selektiv , reversibel, spänningsstyrd natriumkanalblockerare . En av de mest potenta kända naturliga toxinerna, verkar på de spänningsstyrda natriumkanalerna hos neuroner , förhindrar normal cellulär funktion och leder till förlamning .

Den spänningsstyrda natriumkanalen är avgörande för normal neuronal funktion. Det existerar som integrala membranproteiner insprängda längs axonet av en neuron och som har fyra domäner som spänner över cellmembranet . Öppning av den spänningsstyrda natriumkanalen sker när det sker en förändring i spänningen eller någon ligand binder på rätt sätt. Det är av största vikt för dessa natriumkanaler att fungera korrekt, eftersom de är väsentliga för spridningen av en aktionspotential . Utan denna förmåga blir nervcellen oförmögen att överföra signaler och den del av kroppen som den enerverar är avskuren från nervsystemet . Detta kan leda till förlamning av den drabbade regionen, som i fallet med saxitoxin.

Saxitoxin binder reversibelt till natriumkanalen. Det binder direkt i kanalproteinets por, täpper till öppningen och förhindrar flödet av natriumjoner genom membranet. Detta leder till den nervösa avstängningen som beskrivs ovan.

Biosyntes

Även om biosyntesen av saxitoxin verkar komplex, kan organismer från två olika riken , faktiskt två olika domäner , arter av marina dinoflagellater och sötvattenscyanobakterier, producera dessa toxiner. Medan den rådande teorin om produktion i dinoflagellater var genom symbiotisk mutualism med cyanobakterier, har bevis dykt upp som tyder på att dinoflagellater själva också har de gener som krävs för saxitoxinsyntes.

Saxitoxinbiosyntes är den första icke- terpenalkaloidvägen som beskrivs för bakterier, även om den exakta mekanismen för saxitoxinbiosyntes fortfarande i huvudsak är en teoretisk modell. Den exakta mekanismen för hur substrat binder till enzymer är fortfarande okänd, och gener involverade i biosyntesen av saxitoxin är antingen förmodade eller har bara nyligen identifierats.

Två biosynteser har föreslagits tidigare. Tidigare versioner skiljer sig från ett nyare förslag av Kellmann et al. baserad på både biosyntetiska överväganden och genetiska bevis som inte var tillgängliga vid tidpunkten för det första förslaget. Den nyare modellen beskriver ett STX-genkluster (sxt) som används för att få en mer gynnsam reaktion. Den senaste reaktionssekvensen för Sxt i cyanobakterier är som följer. Se diagrammet för en detaljerad biosyntes och mellanstrukturer.

The proposed biosynthetic pathway of saxitoxin in cyanobacteria
Biosyntes
  1. Det börjar med laddningen av acylbärarproteinet (ACP) med acetat från acetyl-CoA , vilket ger intermediär 1.
  2. Detta följs av SxtA-katalyserad metylering av acetyl-ACP, som sedan omvandlas till propionyl-ACP, vilket ger mellanprodukt 2.
  3. Senare utför en annan SxtA en Claisen-kondensationsreaktion mellan propionyl-ACP och arginin som producerar intermediär 4 och intermediär 3.
  4. SxtG överför en amidinogrupp från en arginin till α-aminogruppen i intermediär 4 som producerar intermediär 5.
  5. Mellanprodukt 5 genomgår sedan retroaldolliknande kondensation av SxtBC, vilket ger mellanprodukt 6.
  6. SxtD lägger till en dubbelbindning mellan C-1 och C-5 av intermediär 6, vilket ger upphov till 1,2-H-skiftet mellan C-5 och C-6 i intermediär 7.
  7. SxtS utför en epoxidation av dubbelbindningen som ger intermediär 8, och sedan en öppning av epoxiden till en aldehyd , vilket bildar intermediär 9.
  8. SxtU reducerar den terminala aldehydgruppen i STX-intermediären 9 och bildar därmed intermediär 10.
  9. SxtIJK katalyserar överföringen av en karbamoylgrupp till den fria hydroxylgruppen på intermediär 10 och bildar intermediär 11.
  10. SxtH och SxtT, tillsammans med SxtV och SxtW-genklustret, utför en liknande funktion som är den konsekutiva hydroxyleringen av C-12, vilket producerar saxitoxin och avslutar STX-biosyntesvägen.

Sjukdom och förgiftning

Toxikologi

Saxitoxin är mycket giftigt för marsvin , dödligt med endast 5 μg/kg när det injiceras intramuskulärt . De dödliga doserna ( LD50 ) för möss är mycket lika med olika administreringsvägar: iv är 3,4 μg/kg, ip är 10 μg/kg och po är 263 μg/kg. Den orala LD50 för människor är 5,7 μg/kg, därför är ungefär 0,57 mg saxitoxin (1/8 av ett medelstort sandkorn) dödligt vid intag och den dödliga dosen genom injektion är ungefär en tiondel av det (ungefär 0,6) μg/kg). Den humana inhalationstoxiciteten av aerosoliserat saxitoxin uppskattas till 5 mg·min/m 3 . Saxitoxin kan komma in i kroppen via öppna sår och en dödlig dos på 50 μg/person på denna väg har föreslagits.

Sjukdom hos människor

Den mänskliga sjukdomen i samband med intag av skadliga nivåer av saxitoxin är känd som paralytisk skaldjursförgiftning eller PSP, och saxitoxin och dess derivat kallas ofta för "PSP-toxiner".

Den medicinska och miljömässiga betydelsen av saxitoxin härrör från konsumtionen av kontaminerade skaldjur och vissa fiskar som kan koncentrera giftet från dinoflagellater eller cyanobakterier. Blockeringen av neuronala natriumkanaler som uppstår i PSP producerar en slapp förlamning som lämnar sitt offer lugnt [ citat behövs ] och medvetet genom att symtomen fortskrider . Död inträffar ofta på grund av andningssvikt . PSP-toxiner har varit inblandade i olika marina djurdödligheter som involverar trofisk överföring av toxinet från dess algkälla upp i näringskedjan till högre rovdjur .

Djurstudier har visat att de dödliga effekterna av saxitoxin kan vändas med 4-aminopyridin , men det finns inga studier på människor. Som med alla paralytiska medel, där det akuta problemet är andningssvikt, kommer mun-till-mun-återupplivning eller konstgjord ventilation på något sätt att hålla ett förgiftat offer vid liv tills motgift ges eller giftet försvinner.

Militärt intresse

Se även: USA:s biologiska vapenprogram

Saxitoxin, på grund av dess extremt låga LD50 , lämpar sig lätt för vapenisering. Tidigare ansågs det för militärt bruk av USA och utvecklades som ett kemiskt vapen av den amerikanska militären . Det är känt att saxitoxin utvecklades för både öppet militärt bruk och för hemliga syften av CIA . Bland vapenlager fanns M1-ammunition som innehöll antingen saxitoxin eller botulinumtoxin eller en blandning av båda. Å andra sidan är det känt att CIA har utfärdat en liten dos saxitoxin till U-2 spionflygplanspiloten Francis Gary Powers i form av en liten injektion gömd i en silverdollar, för användning i händelse av att han grips och kvarhålls .

president Nixons förbud mot biologisk krigföring 1969 förstördes de amerikanska lagren av saxitoxin och utvecklingen av saxitoxin som militärt vapen upphörde. Men 1975 rapporterade CIA till kongressen att de hade behållit en liten mängd saxitoxin och kobragift mot Nixons order som sedan förstördes eller distribuerades till forskare.

Det är listat i schema 1 i konventionen om kemiska vapen . Förenta staternas militär isolerade saxitoxin och tilldelade det den kemiska vapenbeteckningen TZ .

Se även

externa länkar

Hämtad från " https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Saxitoxin&oldid=1138308135 "