Tetanospasmin

Tetanospasmin
PDB 1a8d EBI.jpg
Tetanustoxin Heavy Chain C Fragment (​)
Identifierare
Organism Clostridium tetani
Symbol Tält
UniProt P04958
Söka efter
Strukturer Schweizisk modell
Domäner InterPro
Tentoxilysin-
identifierare
EG nr. 3.4.24.68
CAS-nr. 107231-12-9
Databaser
IntEnz IntEnz-vy
BRENDA BRENDA inträde
ExPASy NiceZyme-vy
KEGG KEGG inträde
MetaCyc Metabolisk väg
PRIAM profil
PDB- strukturer RCSB PDB PDBe PDB summa
Sök
PMC artiklar
PubMed artiklar
NCBI proteiner
Struktur av tetanospasmin
Verkningsmekanism för tetanospasmin

Tetanustoxin ( TeNT ) är ett extremt potent neurotoxin som produceras av den vegetativa cellen av Clostridium tetani under anaeroba förhållanden, vilket orsakar stelkramp . Det har ingen känd funktion för klostridier i markmiljön där de normalt påträffas. Det kallas också spasmogent toxin , tentoxilysin , tetanospasmin eller stelkrampsneurotoxin . LD 50 för detta toxin har uppmätts till cirka 2,5–3 ng/kg, vilket gör det näst efter det relaterade botulinumtoxinet (LD 50 2 ng/kg) som det dödligaste toxinet i världen. Dessa tester utförs dock enbart på möss, som kan reagera på toxinet annorlunda än människor och andra djur.

C. tetani producerar också exotoxinet tetanolysin , ett hemolysin, som orsakar förstörelse av vävnader.

Distribution

Stelkrampstoxin sprids genom vävnadsutrymmen in i lymf- och kärlsystemen . Det kommer in i nervsystemet vid de neuromuskulära förbindelserna och migrerar genom nervstammar och in i det centrala nervsystemet (CNS) genom retrograd axonal transport med hjälp av dyniner .

Strukturera

Tetanustoxinproteinet har en molekylvikt på 150 kDa . Det translateras från tetX -genen som ett protein som sedan klyvs i två delar: en 100 kDa tung eller B-kedja och en 50 kDa lätt eller A-kedja. Kedjorna är förbundna med en disulfidbindning .

  • B-kedjan binder till disialo gangliosider (GD2 och GD1b) på det neuronala membranet och innehåller en translokationsdomän som underlättar förflyttningen av proteinet över det membranet och in i neuronen.
  • A-kedjan, en zinkendopeptidas från M27-familjen , angriper det vesikelassocierade membranproteinet (VAMP).

TetX-genen som kodar för detta protein är belägen på PE88-plasmiden.

Flera strukturer av den bindande domänen och peptidasdomänen har lösts genom röntgenkristallografi och deponerats i PDB . En sammanfattning av dessa strukturer är tillgänglig med hjälp av UniPDB Archived 2013-06-13 i Wayback Machine- applikationen på PDBe , till exempel eller .

Handlingsmekanism

Mekanismen för TeNT-verkan kan brytas ner och diskuteras i dessa olika steg:

Transport
  1. Specifik bindning i periferin neuroner
  2. Retrograd axonal transport till de CNS -hämmande interneuronerna
  3. Transcytos från axonet till de hämmande interneuronerna
Handling
  1. Temperatur- och pH-medierad translokation av den lätta kedjan till cytosolen
  2. Reduktion av disulfidbryggan till tioler , vilket bryter länken mellan den lätta och tunga kedjan
  3. Klyvning av synaptobrevin vid -Gln 76 -Phe- bindning

De tre första stegen beskriver stelkrampstoxinets färd från det perifera nervsystemet till där det tas upp till CNS och har sin slutgiltiga effekt. De tre sista stegen dokumenterar de förändringar som är nödvändiga för neurotoxinets slutliga mekanism.

Transport till de CNS-hämmande interneuronerna börjar med att B-kedjan förmedlar den neurospecifika bindningen av TeNT till nervterminalmembranet. Det binder till GT1b polysialo gangliosider , på samma sätt som neurotoxinet C. botulinum . Den binder också till en annan dåligt karakteriserad GPI-förankrad proteinreceptor mer specifik för TeNT. Både gangliosiden och det GPI-förankrade proteinet är lokaliserade i lipidmikrodomäner och båda är nödvändiga för specifik TeNT-bindning. När det väl är bundet, endocytoseras neurotoxinet in i nerven och börjar färdas genom axonet till spinalneuronerna. Nästa steg, transcytos från axonet till det CNS-hämmande interneuronet, är en av de minst förstådda delarna av TeNT-verkan. Minst två vägar är inblandade, en som förlitar sig på återvinning av synaptisk vesikel 2 (SV2) system och en som inte gör det.

När vesikeln väl är i den inhiberande interneuronen, förmedlas dess translokation av pH och temperatur, specifikt ett lågt eller surt pH i vesikeln och fysiologiska standardtemperaturer. När toxinet väl har translokerats till cytosolen sker kemisk reduktion av disulfidbindningen till separata tioler, främst av enzymet NADPH-tioredoxinreduktas-tioredoxin . Den lätta kedjan är sedan fri att klyva Gln76-Phe77-bindningen av synaptobrevin. Klyvning av synaptobrevin påverkar stabiliteten hos SNARE-kärnan genom att begränsa den från att komma in i lågenergikonformationen, som är målet för NSF-bindning. Synaptobrevin är en integrerad V-SNARE nödvändig för vesikelfusion till membran. Det slutliga målet för TeNT är klyvningen av synaptobrevin och har, även i låga doser, effekten att störa exocytos av neurotransmittorer från hämmande interneuroner . Blockeringen av signalsubstanserna γ-aminosmörsyra (GABA) och glycin är den direkta orsaken till de fysiologiska effekter som TeNT inducerar. GABA hämmar motorneuroner, så genom att blockera GABA orsakar stelkrampstoxin en våldsam spastisk förlamning. A-kedjans verkan stoppar också de påverkade neuronerna från att frigöra excitatoriska sändare genom att bryta ned proteinet synaptobrevin 2 . Den kombinerade konsekvensen är farlig överaktivitet i musklerna från de minsta sensoriska stimuli, eftersom dämpningen av motoriska reflexer hämmas, vilket leder till generaliserade sammandragningar av agonist- och antagonistmuskulaturen, kallad "tetanisk spasm".

Klinisk signifikans

De kliniska manifestationerna av stelkramp orsakas när stelkrampstoxin blockerar hämmande impulser genom att störa frisättningen av neurotransmittorer , inklusive glycin och gamma-aminosmörsyra . Dessa hämmande neurotransmittorer hämmar alfamotorneuronerna . Med minskad hämning ökar den vilande avfyrningshastigheten för alfamotorneuronen, vilket ger stelhet, oavbruten muskelkontraktion och spasmer. Karakteristiska egenskaper är risus sardonicus (ett stelt leende), trismus (allmänt känd som "lock-jaw") och opisthotonus (stel, välvd rygg). Kramper kan förekomma, och det autonoma nervsystemet kan också påverkas. Tetanospasmin verkar förhindra frisättningen av neurotransmittorer genom att selektivt klyva en komponent av synaptiska vesiklar som kallas synaptobrevin II. Förlust av hämning påverkar också preganglioniska sympatiska neuroner i den laterala grå substansen i ryggmärgen och producerar sympatisk hyperaktivitet och höga cirkulerande katekolaminnivåer . Hypertoni och takykardi omväxlande med hypotoni och bradykardi kan utvecklas.

Tetaniska spasmer kan uppstå i en distinkt form som kallas opisthotonos och vara tillräckligt allvarliga för att frakturera långa ben. De kortare nerverna är de första som hämmas, vilket leder till de karakteristiska tidiga symtomen i ansikte och käke, risus sardonicus och lockjaw .

Toxinet binder till neuronerna är oåterkalleligt [ misslyckad verifiering ] och nervfunktionen kan endast återställas genom tillväxten av nya terminaler och synapser [ original forskning? ] .

Immunitet och vaccination

På grund av dess extrema styrka kan även en dödlig dos av tetanospasmin vara otillräcklig för att framkalla ett immunsvar. Naturligt förvärvade stelkrampsinfektioner ger därför vanligtvis inte immunitet mot efterföljande infektioner. Immunisering (som är obeständig och måste upprepas med jämna mellanrum) använder istället den mindre dödliga toxoiden som härrör från toxinet, som i stelkrampsvaccinet och vissa kombinationsvacciner (som DTP ).

externa länkar

Hämtad från " https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Tetanospasmin&oldid=1140966770 "