Amatoxin

Amatoxin är samlingsnamnet på en undergrupp av minst nio besläktade giftiga föreningar som finns i tre släkten av giftiga svampar ( Amanita , Galerina och Lepiota ) och en art ( Conocybe filaris ) av släktet Conocybe . Amatoxiner är dödliga även i små doser, så lite som en halv svamp, inklusive den omogna "äggformen" som ser helt annorlunda ut än den fullvuxna svampen.

Även om laboratorieanalys har funnit att sporerna innehåller så lite som 3 % av toxinkoncentrationen i svampens huvudkropp, har anekdoter upprepats i fältguider [ som hävdar att foderälskare har blivit sjuka av enbart sporer efter att ha samlat in men sedan kasserat giftiga Amanitas , omedvetet lämnar deras spordamm på den återstående skörden. Till skillnad från många intagna gifter kan de inte förstöras av värme utan att förstöra svampen bortom ätbarhet först, så att tillaga de giftiga svamparna minskar inte deras dödlighet.

Strukturera

Ryggradens struktur (svart) är densamma i alla amatoxiner och fem variabla grupper (röda) bestämmer den specifika föreningen.

Föreningarna har en liknande struktur, den av åtta aminosyrarester arrangerade i ett konserverat makrobicykliskt motiv (en övergripande pentacyklisk struktur när man räknar ringarna som är inneboende i de prolin- och tryptofan-härledda resterna); de isolerades 1941 av Heinrich O. Wieland och Rudolf Hallermayer. Alla amatoxiner är oligopeptider som syntetiseras som 35-aminosyror proproteiner , från vilka de sista åtta aminosyrorna klyvs av ett prolyloligopeptidas. Den schematiska aminosyrasekvensen för amatoxiner är Ile-Trp-Gly-Ile-Gly-Cys-Asn-Pro med tvärbindning mellan Trp och Cys via sulfoxiddelen (S=O) och hydroxylering i varianter av molekylen; enzymer för dessa processsteg förblir okända.

Det finns för närvarande tio namngivna amatoxiner:

namn	R 1	R 2	R 3	R 4	R 5
a-Amanitin	ÅH	ÅH	NH 2	ÅH	ÅH
p-Amanitin	ÅH	ÅH	ÅH	ÅH	ÅH
y-Amanitin	ÅH	H	NH 2	ÅH	ÅH
e-Amanitin	ÅH	H	ÅH	ÅH	ÅH
Amanullin	H	H	NH 2	ÅH	ÅH
Amanullinsyra	H	H	ÅH	ÅH	ÅH
Amaninamid	ÅH	ÅH	NH 2	H	ÅH
Amanin	ÅH	ÅH	ÅH	H	ÅH
Proamanullin	H	H	NH 2	ÅH	H

δ-Amanitin har rapporterats, men dess kemiska struktur har inte fastställts.

Familjerelationer

Amanitin/falloidin-
prekursoridentifierare
Symbol	Amanitin/falloidin
InterPro	IPR027582

Amanitin är mycket nära besläktat med falloidiner , som är bicykliska toxiner av 7-rester. De tillhör båda en "MSDIN"-familj, uppkallad efter den mycket konserverade 5-aminosyrasekvensen i dessa förmodade preproteiner. En forskningsstudie från 2014 fastställde att det finns ett betydande antal okarakteriserade MSDIN-sekvenser som inte tillhör någondera klass i Amanita ensam.

Mekanism

Amatoxiner är potenta och selektiva hämmare av RNA-polymeras II , ett viktigt enzym i syntesen av budbärar-RNA (mRNA), mikroRNA och små nukleärt RNA ( snRNA ). Utan mRNA, som är mallen för proteinsyntes , stannar cellmetabolismen och lyser uppstår. RNA-polymeraset från Amanita phalloides är okänsligt för effekterna av amatoxiner; sålunda förgiftar inte svampen sig själv.

Amatoxiner kan färdas genom blodomloppet för att nå organen i kroppen. Även om dessa föreningar kan skada många organ, leder skador på levern och hjärtat till dödsfall. På molekylär nivå orsakar amatoxiner skador på celler i dessa organ genom att orsaka perforeringar i plasmamembranen vilket resulterar i att felplacerade organeller som normalt finns i cytoplasman finns i den extracellulära matrisen. beta-Amanitin är också en hämmare av eukaryot RNA-polymeras II och RNA-polymeras III, och som ett resultat, syntesen av däggdjursprotein. Det har inte visat sig hämma RNA-polymeras I eller bakteriellt RNA-polymeras. Eftersom det inaktiverar RNA-polymeraserna kan levern inte reparera skadan som beta-amanitin orsakar och leverns celler sönderfaller och levern löses upp.

α-Amanitin (rött) bundet till RNA-polymeras II från Saccharomyces cerevisiae (bryggerjäst). Från .

Alfa-amanitin (α-Amanitin) påverkar primärt brygghelixen i RNA pol II-komplexet, en mycket konserverad domän som är 35 aminosyror lång. Vid N-terminalen och C-terminalen av denna region finns gångjärnsstrukturer som genomgår betydande konformationsförändringar under hela nukleotidadditionscykeln och är väsentliga för dess progression. En av brohelixens många roller är att underlätta translokationen av DNA. Alfa-amanitin binder till brygghelixen i RNA Pol II-komplexet och det binder också till en del av komplexet som ligger intill brygghelixen, medan det är i en specifik konformation. Denna bindning låser brospiralen på plats, vilket dramatiskt saktar ner dess rörelse vid translokering av DNA:t. Hastigheten för pol II-translokation av DNA reduceras från flera tusen till några få nukleotider per minut.

Symtom på exponering

Vid exponering för amatoxiner är levern det huvudsakliga organ som påverkas eftersom det är det organ som först påträffas efter absorption i mag-tarmkanalen . Det finns inga bevis för att amatoxiner absorberas genom huden. En studie gjord på möss visar att alfa-Amanitin inte absorberas genom huden och därför inte kan ha några toxiska effekter. Mer specifikt kan exponering för amatoxiner orsaka irritation i luftvägarna, huvudvärk, yrsel, illamående, andfåddhet, hosta, sömnlöshet, diarré, gastrointestinala störningar, ryggsmärtor, urinfrekvens, lever- och njurskador eller dödsfall vid förtäring eller inandning. . För β-amanitin har det inte gjorts någon fullständig toxikologisk studie. Säkerhetsdatablad indikerar dock att om det kommer i kontakt med huden kan det orsaka irritation, brännskador, rodnad, svår smärta och kan absorberas genom huden, vilket kan orsaka liknande effekter vid exponering via inandning och förtäring. Kontakt med ögonen kan leda till irritation, brännskador på hornhinnan och ögonskador. Personer med redan existerande hud-, ögon- eller centrala nervsystem, nedsatt lever-, njur- eller lungfunktion kan vara mer mottagliga för effekterna av detta ämne.

Amatoxinförgiftning visar ett bifasiskt kliniskt mönster. En initial (12–24 timmar) period med akuta symtom följs av en period av relativt välbefinnande som varar i 12–24 timmar. Efter denna period lever- och njursvikt och döden inträffar vanligtvis från dag 2 och framåt.

Den uppskattade minsta dödliga dosen är 0,1 mg/kg eller 7 mg toxin hos vuxna. Deras snabba intestinala absorption i kombination med deras termostabilitet leder till snabb utveckling av toxiska effekter på relativt kort tid. De allvarligaste effekterna är toxisk hepatit med centrolobulär nekros och leversteatos , såväl som akut tubulointerstitiell nefropati , som sammantaget inducerar allvarlig leversvikt och njursvikt .

Behandling

Det finns många anekdotiska och delvis studerade behandlingar som används över hela världen. En studie på möss visade nollresultat för alla studerade behandlingar. Behandlingar som inte visade något märkbart värde inkluderade N-acetylcystein , bensylpenicillin , cimetidin , tioktinsyra och silybin .

Behandlingen innebär högdos penicillin samt stödjande vård vid lever- och njurskada. Silibinin , en produkt som finns i mjölktistel , är ett potentiellt motgift mot amatoxinförgiftning, även om mer data behöver samlas in. Försiktig uppmärksamhet ägnas åt att upprätthålla hemodynamisk stabilitet, men om hepatorenalt syndrom har utvecklats säkras prognosen i bästa fall.

Upptäckt

Förekomst av amatoxiner i svampprover kan detekteras med Meixner-testet (även känt som Wieland-testet). Amatoxinerna kan kvantifieras i plasma eller urin med hjälp av kromatografiska tekniker för att bekräfta en diagnos av förgiftning hos inlagda patienter och i postmortem vävnader för att underlätta en medicinsk undersökning av en misstänkt dödlig överdosering.

År 2020 har en monoklonal antikroppsbaserad lateral flow immunoassay utvecklats som snabbt och selektivt kan detektera amatoxiner. Detta test detekterar känsligt alfa-amanitin och gamma-amanitin (upptäcker tydligt 10 ng/ml) och uppvisar något mindre detektion för beta-amanitin (0,5 % korsreaktivitet; 2000 ng/ml). Även om detta test korsreagerar med fallotoxiner vid 0,005 % (200 000 ng/ml), skulle fallotoxinerna inte störa urinprovtagningen och det finns mycket sällsynta fall där en svamp producerar fallotoxiner utan att producera amatoxiner.

Svamparter

Amatoxinhaltiga svamparter från släktena Amanita , Galerina och Lepiota .

Amanita arter	Galerina art	Lepiota art
Amanita phalloides	Galerina badipes	Lepiota brunneoincarnata
Amanita bisporigera	Galerina beinrothii	Lepiota brunneolilacea
Amanita decipiens	Galerina fasciculata	Lepiota castanea
Amanita hygroscopica	Galerina helvoliceps	Lepiota clypeolaria
Amanita ocreata	Galerina marginata	Lepiota clypeolarioides
Amanita suballiacea	Galerina sulciceps	Lepiota felina
Amanita tenuifolia	Galerina unicolor	Lepiota fulvella
Amanita verna	Galerina venenata	Lepiota fuscovinacea
Amanita virosa		Lepiota griseovirens
Amanita muscaria		Lepiota heimii
		Lepiota helveoloides
		Lepiota kuehneri
		Lepiota langei
		Lepiota lilacea
		Lepiota locanensis
		Lepiota ochraceofulva
		Lepiota pseudohelveola
		Lepiota pseudolilacea
		Lepiota rufescens
		Lepiota subincarnata
		Lepiota xanthophylla

Se även

• Fallotoxiner , en närbesläktad klass av mykotoxiner