Akonitin
|
|
|
|
| Namn | |
|---|---|
|
IUPAC namn
8-(acetyloxi)-20-etyl-3a,13,15-trihydroxi-la,6a,16p-trimetoxi-4-(metoximetyl)akonitan-14a-ylbensoat
|
|
| Andra namn Acetylbensoylakonin
|
|
| Identifierare | |
|
3D-modell ( JSmol )
|
|
| ChEBI | |
| ChEMBL | |
| ChemSpider | |
| ECHA InfoCard | 100.005.566 |
| EG-nummer |
|
| KEGG | |
|
PubChem CID
|
|
| UNII | |
|
CompTox Dashboard ( EPA )
|
|
|
|
|
|
| Egenskaper | |
| C34H47N011 _ _ _ _ _ _ | |
| Molar massa | 645.73708 |
| Utseende | fast |
| Smältpunkt | 203 till 204 °C (397 till 399 °F; 476 till 477 K) |
| H2O : 0,3 mg/ ml etanol: 35 mg/ml |
|
| Faror | |
| GHS- märkning : | |
|
|
| Fara | |
| H300 , H330 | |
| P260 , P264 , P270 , P271 , P284 , P301 +P310 , P304+P340 , P310 , P320 , P321 , P330 , P403+P233 , P405 , P501 | |
|
Om inte annat anges ges data för material i standardtillstånd (vid 25 °C [77 °F], 100 kPa).
|
|
Aconitine är ett alkaloidtoxin som produceras av olika växtarter som tillhör släktet Aconitum (familjen Ranunculaceae ), känd också allmänt under namnen wolfsbane och monkshood . Monkshood är ökänt för sina giftiga egenskaper.
Struktur och reaktivitet
Biologiskt aktiva isolat från Aconitum- och Delphinium -växter klassificeras som norditerpenoidalkaloider , som delas upp ytterligare baserat på närvaron eller frånvaron av C18-kolet . Aconitine är en C19-norditerpenoid, baserat på dess närvaro av detta C18-kol. Det är knappt lösligt i vatten , men mycket lösligt i organiska lösningsmedel som kloroform eller dietyleter. Akonitin är också lösligt i blandningar av alkohol och vatten om koncentrationen av alkohol är tillräckligt hög.
Liksom många andra alkaloider kan den grundläggande kväveatomen i en av de sexledade ringstrukturerna hos akonitin enkelt bilda salter och joner, vilket ger den affinitet för både polära och lipofila strukturer (som cellmembran och receptorer) och gör det möjligt för molekyl för att passera blod-hjärnbarriären . Acetoxylgruppen i c8-positionen kan lätt ersättas med en metoxigrupp , genom att värma akonitin i metanol , för att producera ett 8-deacetyl-8- O -metylderivat. Om akonitin värms upp i torrt tillstånd genomgår det en pyrolys för att bilda pyroakonitin ((1α,3α,6α,14α,16β)-20-etyl-3,13-dihydroxi-1,6,16-trimetoxi-4-( metoximetyl )-15 - oxoakonitan - 14 -ylbensoat) med den kemiska formeln C32H43NO9 .
Handlingsmekanism
Aconitine kan interagera med de spänningsberoende natriumjonkanalerna , som är proteiner i cellmembranen i exciterade vävnader, såsom hjärt- och skelettmuskler och neuroner . Dessa proteiner är mycket selektiva för natriumjoner. De öppnar sig mycket snabbt för att depolarisera cellmembranpotentialen, vilket orsakar ett uppåtslag av en aktionspotential. Normalt stänger natriumkanalerna mycket snabbt, men depolariseringen av membranpotentialen orsakar öppning (aktivering) av kaliumkanaler och kaliumutflöde, vilket resulterar i repolarisering av membranpotentialen.
Akonitin binder till kanalen vid neurotoxinbindningsstället 2 på alfasubenheten. Denna bindning resulterar i en natriumjonkanal som förblir öppen längre. Akonitin undertrycker konformationsförändringen i natriumjonkanalen från aktivt tillstånd till inaktivt tillstånd. Membranet förblir depolariserat på grund av det konstanta natriuminflödet (som är 10–1000 gånger större än kaliumutflödet). Som ett resultat kan membranet inte repolariseras. Bindningen av akonitin till kanalen leder också till att kanalen ändrar konformation från det inaktiva tillståndet till det aktiva tillståndet vid en mer negativ spänning. I neuroner ökar akonitin membranets permeabilitet för natriumjoner, vilket resulterar i ett enormt natriuminflöde i axonterminalen. Som ett resultat depolariseras membranet snabbt. På grund av den starka depolariseringen permeabilitet för kaliumjoner snabbt, vilket resulterar i ett kaliumreflux för att frigöra den positiva laddningen ur cellen. Inte bara permeabiliteten för kaliumjoner utan även permeabiliteten för kalciumjoner ökar som ett resultat av membranets depolarisering. Ett kalciuminflöde äger rum. Ökningen av kalciumkoncentrationen i cellen stimulerar frisättningen av signalsubstansen acetylkolin i synapspalten . Acetylkolin binder till acetylkolinreceptorer vid det postsynaptiska membranet för att öppna natriumkanalerna där, vilket genererar en ny aktionspotential.
Forskning med musens nerv-hemidiafragma-muskelberedning indikerar att vid låga koncentrationer (<0,1 μM) ökar akonitin den elektriskt framkallade acetylkolinfrisättningen vilket orsakar en inducerad muskelspänning. Aktionspotentialer genereras oftare vid denna koncentration. Vid högre koncentration (0,3–3 μM) minskar akonitin den elektriskt framkallade acetylkolinfrisättningen, vilket resulterar i en minskning av muskelspänningen. Vid hög koncentration (0,3–3 μM) aktiveras natriumjonkanalerna konstant, överföring av aktionspotentialer undertrycks, vilket leder till icke-exciterbara målceller eller förlamning.
Akonitin biosyntetiseras av munkskapsväxten via terpenoidbiosyntesvägen (MEP-kloroplastvägen). Ungefär 700 naturligt förekommande C19-diterpenoidalkaloider har isolerats och identifierats, men biosyntesen av endast ett fåtal av dessa alkaloider är välkänd.
Likaså har endast ett fåtal alkaloider av akonitinfamiljen syntetiserats i laboratoriet. I synnerhet, trots att över hundra år har gått sedan dess isolering, representerar den prototypiska medlemmen av dess familj av norditerpenoidalkaloider, aconitine själv, ett sällsynt exempel på en välkänd naturprodukt som ännu inte har fallit under för ansträngningar för sin totala syntes . Utmaningen som akonitin utgör för syntetiska organiska kemister beror på både det intrikata sammankopplade hexacykliska ringsystemet som utgör dess kärna och den utarbetade samlingen av syresatta funktionella grupper i dess periferi. En handfull enklare medlemmar av akonitinalkaloiderna har emellertid framställts syntetiskt. 1971 upptäckte Weisner-gruppen den totala syntesen av talatisamin (en C19-norditerpenoid). Under de efterföljande åren upptäckte de också den totala syntesen av andra C19-norditerpenoider, såsom chasmanin och 13-deoxidelfonin.
Den totala syntesen av napellin ( schema a ) börjar med aldehyd 100 . I en 7-stegsprocess bildas A-ringen av napellin ( 104 ). Det krävs ytterligare 10 steg för att bilda laktonringen i napellinens pentacykliska struktur ( 106 ). Ytterligare 9 steg skapar enonaldehyden 107 . Upphettning i metanol med kaliumhydroxid gör att en aldolkondensation sluter den sjätte och sista ringen i napellinen ( 14 ). Oxidation ger sedan upphov till diketon 108 som omvandlades till (±)-napelline ( 14 ) i 10 steg.
En liknande process demonstreras i Wiesners syntes av 13-desoxidelfinon ( schema c ). Det första steget i denna syntes är genereringen av en konjugerad dienon 112 från 111 i 4 steg. Detta följs av tillsats av en bensylvinyleter för att producera 113 . I 11 steg omvandlas denna förening till ketal 114. Tillsatsen av värme, DMSO och o-xylen omarrangerar denna ketol ( 115 ), och efter ytterligare 5 steg bildas ( ±)-13-desoxidelfinon ( 15 ).
syntetiseras talatisamin ( schema d ) från dien 116 och nitril 117 . Det första steget är att forma trehjulingen 118 i 16 steg. Efter ytterligare 6 steg omvandlas denna förening till enone 120 . Därefter tillsätts denna allen för att producera fotoaddukt 121 . Denna adduktgrupp klyvs och omlagring ger upphov till föreningen 122 . I 7 steg bildar denna förening 123 , som sedan omarrangeras, på liknande sätt som förening 114 , för att bilda det akonitinliknande skelettet i 124 . En racemisk reläsyntes avslutas för att producera talatisamin ( 13 ).
Mer nyligen slutförde laboratoriet av den sene David Y. Gin den totala syntesen av akonitinalkaloiderna nominin och neofinaconitine.
Ämnesomsättning
Akonitin metaboliseras av cytokrom P450 isozymer (CYP). Det har gjorts forskning 2011 i Kina för att på djupet undersöka CYP som är involverade i akonitinmetabolism i mänskliga levermikrosomer. Det har uppskattats att mer än 90 procent av den för närvarande tillgängliga humana läkemedelsmetabolismen kan tillskrivas åtta huvudenzymer (CYP 1A2, 2C9, 2C8, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4, 3A5). Forskarna använde rekombinanter av dessa åtta olika CYP och inkuberade det med akonitin. För att initiera metabolismvägen behövdes närvaron av NADPH. Sex CYP-medierade metaboliter (M1–M6) hittades genom vätskekromatografi , dessa sex metaboliter karakteriserades av masspektrometri . De sex metaboliterna och de involverade enzymerna sammanfattas i följande tabell:
| Metabolit | namn | Inblandade CYP |
|---|---|---|
| M1 | O-demetyl-akonitin | CYP3A4, CYP3A5, CYP2D6, CYP2C8 |
| M2 | 16-0-demetyl-akonitin | CYP3A4, CYP3A5, CYP2D6, CYP2C9 |
| M3 | N-deetyl-akonitin | CYP3A4, CYP3A5, CYP2D6, CYP2C9 |
| M4 | O-didemetyl-akonitin | CYP3A5, CYP2D6 |
| M5 | 3-Dehydrogen-akonitin | CYP3A4, CYP3A5 |
| M6 | Hydroxyl-akonitin | CYP3A5, CYP2D6 |
Selektiva hämmare användes för att bestämma de inblandade CYP i akonitinmetabolismen. Resultaten indikerar att akonitin huvudsakligen metaboliserades av CYP3A4, 3A5 och 2D6. CYP2C8 och 2C9 hade en mindre roll för akonitinmetabolismen, medan CYP1A2, 2E1 och 2C19 inte producerade några akonitinmetaboliter alls. De föreslagna metabola vägarna för akonitin i humana levermikrosomer och de CYP som är involverade i det sammanfattas i tabellen ovan.
Används
Aconitine användes tidigare som ett febernedsättande och smärtstillande medel och har fortfarande en viss begränsad tillämpning inom örtmedicin , även om det smala terapeutiska indexet gör det svårt att beräkna lämplig dos. Aconitine finns också i Yunnan Baiyao , en egenutvecklad traditionell kinesisk medicin .
Giftighet
Att konsumera så lite som 2 milligram ren akonitin eller 1 gram av själva växten kan orsaka dödsfall genom att förlama andnings- eller hjärtfunktioner. Toxicitet kan uppstå genom huden; även att röra vid blommorna kan bedöva fingertopparna. [ citat behövs ]
De toxiska effekterna av akonitin har testats på en mängd olika djur, inklusive däggdjur (hund, katt, marsvin, mus, råtta och kanin), grodor och duvor. Beroende på exponeringsväg var de observerade toxiska effekterna lokalbedövning , diarré , kramper , arytmier eller dödsfall. Enligt en genomgång av olika rapporter om akonitförgiftning hos människor observerades följande kliniska egenskaper:
- Neurologisk: parestesi och domningar i ansikte, perioral område och fyra extremiteter; muskelsvaghet i fyra extremiteter
- Kardiovaskulär: hypotoni , hjärtklappning , bröstsmärtor, bradykardi , sinustakykardi , ventrikulära ektopiska och andra arytmier, ventrikulära arytmier och junctional rytm
- Gastrointestinala: illamående, kräkningar, buksmärtor och diarré
- Övriga: yrsel, hyperventilering , svettning, andningssvårigheter, förvirring, huvudvärk och tårsvamp
Progression av symtom: de första symtomen på akonitinförgiftning uppträder cirka 20 minuter till 2 timmar efter oralt intag och inkluderar parestesi, svettning och illamående. Detta leder till kraftiga kräkningar, kolikdiarré, intensiv smärta och sedan förlamning av skelettmusklerna. Efter uppkomsten av livshotande arytmi, inklusive ventrikulär takykardi och ventrikelflimmer, inträffar slutligen döden till följd av andningsförlamning eller hjärtstillestånd.
LD50 . -värden för möss är 1 mg/kg oralt, 0,100 mg/kg intravenöst, 0,270 mg/kg intraperitonealt och 0,270 mg/kg subkutant Den lägsta publicerade dödliga dosen (LDLo) för möss är 1 mg/kg oralt och 0,100 mg/kg intraperitonealt. Den lägsta publicerade toxiska dosen (TDLo) för möss är 0,0549 mg/kg subkutant. LD50-värdet för råttor är 0,064 mg/kg intravenöst. LDLo för råttor är 0,040 mg/kg intravenöst och 0,250 mg/kg intraperitonealt. TDLo för råttor är 0,040 mg/kg parenteralt. För en översikt över fler testdjursresultat (LD50, LDLo och TDLo) se följande tabell.
| Arter observerade | Typ av test | Exponeringsväg | Dosdata (mg/kg) | Toxiska effekter |
|---|---|---|---|---|
| Mänsklig | LDLo | Oral | 0,028 | Beteende: spänning Gastrointestinal: hypermotilitet, diarré Gastrointestinal: andra förändringar |
| Mänsklig | LDLo | Oral | 0,029 | Detaljer om toxiska effekter som inte har rapporterats förutom dödlig dosvärde |
| Katt | LD 50 | Intravenös | 0,080 | Beteende: kramper eller effekt på anfallströskeln |
| Katt | LDLo | Subkutan | 0,100 | Detaljer om toxiska effekter som inte har rapporterats förutom dödlig dosvärde |
| marsvin | LD 50 | Intravenös | 0,060 | Beteende: kramper eller effekt på anfallströskeln |
| marsvin | LDLo | Subkutan | 0,050 | Detaljer om toxiska effekter som inte har rapporterats förutom dödlig dosvärde |
| marsvin | LDLo | Intravenös | 0,025 | Hjärtat: arytmier (inklusive förändringar i överledning) |
| Mus | LD 50 | Intraperitoneal | 0,270 | Detaljer om toxiska effekter som inte har rapporterats förutom dödlig dosvärde |
| Mus | LD 50 | Intravenös | 0,100 | Sinneorgan och speciella sinnen (öga): tårbildning Beteende: kramper eller effekt på anfallströskeln Lungor, bröstkorg eller andning: dyspné |
| Mus | LD 50 | Oral | 1 | Detaljer om toxiska effekter som inte har rapporterats förutom dödlig dosvärde |
| Mus | LD 50 | Subkutan | 0,270 | Detaljer om toxiska effekter som inte har rapporterats förutom dödlig dosvärde |
| Mus | LDLo | Intraperitoneal | 0,100 | Detaljer om toxiska effekter som inte har rapporterats förutom dödlig dosvärde |
| Mus | LDLo | Oral | 1 | Beteende: kramper eller effekt på anfallströskeln Hjärtat: arytmier (inklusive förändringar i överledning) Gastrointestinal: hypermotilitet, diarré |
| Mus | TDLo | Subkutan | 0,0549 | Perifer nerv och känsla: lokalbedövning Beteende: analgesi |
| Kanin | LDLo | Subkutan | 0,131 | Detaljer om toxiska effekter som inte har rapporterats förutom dödlig dosvärde |
| Råtta | LD 50 | Intravenös | 0,080 | Beteende: kramper eller effekt på anfallströskeln |
| Råtta | LD 50 | Intravenös | 0,064 | Detaljer om toxiska effekter som inte har rapporterats förutom dödlig dosvärde |
| Råtta | LDLo | Intraperitoneal | 0,250 | Hjärtat: andra förändringar Lungor, bröstkorg eller andning: dyspné |
| Råtta | LDLo | Intravenös | 0,040 | Hjärtat: arytmier (inklusive förändringar i överledning) |
| Råtta | TDLo | Parenteral | 0,040 | Hjärtat: arytmier (inklusive förändringar i överledning) |
| Groda | LDLo | Subkutan | 0,586 | Detaljer om toxiska effekter som inte har rapporterats förutom dödlig dosvärde |
| Duva | LDLo | Subkutan | 0,066 | Detaljer om toxiska effekter som inte har rapporterats förutom dödlig dosvärde |
- Observera att LD 50 betyder dödlig dos, 50 procent död; LDLo betyder lägsta publicerade dödliga dos; TDLo betyder lägsta publicerade toxiska dos
För människor rapporterades den lägsta publicerade orala dödliga dosen på 28 μg/kg 1969.
Diagnos och behandling
För analys av Aconitum- alkaloiderna i biologiska prover som blod, serum och urin har flera GC-MS- metoder beskrivits. Dessa använder en mängd olika extraktionsförfaranden följt av derivatisering till deras trimetylsilylderivat. Nya känsliga HPLC-MS- metoder har också utvecklats, vanligtvis föregås av SPE-rening av provet. Det antiarytmiska läkemedlet lidokain har rapporterats vara en effektiv behandling av akonitinförgiftning hos en patient. Med tanke på det faktum att akonitin fungerar som en agonist för natriumkanalreceptorn , kan antiarytmiska medel som blockerar natriumkanalen (Vaughan-Williams klassificering I) vara förstahandsvalet för behandling av akonitininducerade arytmier. Djurförsök har visat att dödligheten av akonitin sänks av tetrodotoxin . De toxiska effekterna av akonitin försvagades av tetrodotoxin, troligen på grund av deras ömsesidiga antagonistiska effekt på exciterbara membran. Även paeoniflorin verkar ha en avgiftande effekt på den akuta toxiciteten av akonitin hos försöksdjur. Detta kan bero på förändringar av akonitins farmakokinetiska beteende hos djur på grund av den farmakokinetiska interaktionen mellan akonitin och paeoniflorin. Dessutom kan man i nödfall tvätta magen med antingen garvsyra eller pulveriserat träkol. Hjärtstimulerande medel som starkt kaffe eller koffein kan också hjälpa tills professionell hjälp finns tillgänglig.
Kända förgiftningar
Under det indiska upproret 1857 var en brittisk avdelning målet för försök till förgiftning med akonitin av de indiska regementskockarna. Handlingen omintetgjordes av John Nicholson som, efter att ha upptäckt komplotten, avbröt de brittiska officerarna precis när de skulle konsumera den förgiftade måltiden. Kockarna vägrade smaka på sin egen beredning, varpå den tvångsmatades till en apa som "förföll på plats". Kockarna hängdes.
Aconitine var giftet som användes av George Henry Lamson 1881 för att mörda sin svåger för att säkra ett arv. Lamson hade lärt sig om akonitin som läkarstudent av professor Robert Christison , som hade lärt ut att det var omöjligt att upptäcka – men rättsmedicinen hade förbättrats sedan Lamsons studenttid.
Rufus T. Bush , amerikansk industriman och seglare, dog den 15 september 1890, efter att ha tagit en dödlig dos av akonit av misstag.
1953 användes akonitin av en sovjetisk biokemist och giftutvecklare, Grigory Mairanovsky , i experiment med fångar i det hemliga NKVD- laboratoriet i Moskva. Han erkände att han dödade ett tiotal personer med hjälp av giftet.
2004 dog den kanadensiska skådespelaren Andre Noble av akonitinförgiftning. Han åt av misstag lite munkskap medan han var på vandring med sin moster i Newfoundland.
2009 använde Lakhvir Singh från Feltham , västra London, akonitin för att förgifta maten från sin före detta älskare Lakhvinder Cheema (som dog till följd av förgiftningen) och hans nuvarande fästmö Aunkar Singh. Singh fick ett livstidsstraff med ett minimum på 23 år för mordet den 10 februari 2010.
År 2022 blev tolv matgäster på en restaurang i York-regionen akut sjuka efter en måltid. Alla tolv blev allvarligt sjuka och fyra av dem lades in på intensiven efter den misstänkta förgiftningen.
I populärkulturen
Akonitin var ett favoritgift i den antika världen. Poeten Ovidius , med hänvisning till den ökända motviljan av styvmödrar för sina styvbarn, skriver:
Lurida terribiles miscent aconita novercae . Skrämmande styvmödrar blandar kusliga akoniter.
Aconitine blev också känt genom att det användes i Oscar Wildes berättelse " Lord Arthur Savile's Crime" från 1891 . Aconite spelar också en framträdande roll i James Joyces Ulysses , där fadern till huvudpersonen Leopold Bloom använde pastiller av kemikalien för att begå självmord. Akonitinförgiftning spelar en nyckelroll i mordmysteriet Breakdown av Jonathan Kellerman (2016). I Twin Peaks (säsong 3) del 13 föreslås akonitin för att förgifta huvudpersonen.
Monk's Hood är namnet på den tredje Cadfael-romanen skriven 1980 av Ellis Peters . Romanen gjordes till ett avsnitt av den okända tv-serien Cadfael med Derek Jacobi i huvudrollen .
I den tredje säsongen av Netflix-serien You förgiftar två av huvudkaraktärerna varandra med Aconite. Den ena överlever (på grund av en lägre dos och ett motgift), och den andra avlivas.
Hannah McKay ( Yvonne Strahovski ), en seriemördare i Showtime-serien Dexter använder Aconite vid minst tre tillfällen för att förgifta sina offer.
Se även
externa länkar
-
Media relaterade till Aconitine på Wikimedia Commons
