Epibatidin
-Epibatidine_Structural_Formulae_V.1.svg) | |
 | |
| Identifierare | |
|---|---|
| |
| CAS-nummer | |
| PubChem CID | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| ChEMBL | |
| ECHA InfoCard | 100.162.281 |
| Kemiska och fysikaliska data | |
| Formel | C11H13ClN2 _ _ _ _ _ _ |
| Molar massa | 208,69 g-mol -1 |
| 3D-modell ( JSmol ) | |
| Densitet | 1,2 ± 0,1 g/cm 3 |
| |
| |
  (vad är detta?)
| |
Epibatidin är en klorerad alkaloid som utsöndras av den ecuadoranska grodan Epipedobates anthonyi och pilgiftsgrodor från släktet Ameerega . Det upptäcktes av John W. Daly 1974, men dess struktur klargjordes inte till fullo förrän 1992. Huruvida epibatidin är det första observerade exemplet på en klorerad alkaloid är fortfarande kontroversiellt, på grund av utmaningarna med att definitivt identifiera föreningen från de begränsade prover som Daly samlat in. . När högupplöst spektrometri användes 1991 fanns det mindre än ett milligram extrakt kvar från Dalys prover, vilket väckte oro för eventuell kontaminering. Prover från andra partier av samma art av groda gav inte epibatidin.
Epibatidin är giftigt. Dess toxicitet härrör från dess förmåga att interagera med nikotin- och muskarina acetylkolinreceptorer . Dessa receptorer är involverade i överföringen av smärtsamma förnimmelser och i rörelse, bland andra funktioner. Epibatidin orsakar sedan domningar och, så småningom, förlamning. Doser är dödliga när förlamningen orsakar andningsstopp. Ursprungligen trodde man att epibatidin kunde vara användbart som läkemedel. Men på grund av dess oacceptabla terapeutiska index undersöks det inte längre för potentiella terapeutiska användningar.
Historia
Epibatidin upptäcktes av John W. Daly 1974. Det isolerades från huden på Epipedobates anthonyi -grodor som samlats in av Daly och kollegan Charles Myers. Mellan 1974 och 1979 samlade Daly och Myers skinn från nästan 3000 grodor från olika platser i Ecuador, efter att ha upptäckt att en liten injektion av ett preparat från deras hud orsakade smärtstillande (smärtstillande) effekter hos möss som liknade en opioids . Trots att dess vanliga namn - Anthony's Poison Arrow frog - antydde att den användes av infödda vid jakt, hävdade en tidning skriven av Daly 2000 att det inte fanns någon lokal folklore eller folkmedicin kring grodorna och att de ansågs i stort sett oviktiga av lokalbefolkningen. .
Strukturen av epibatidin klargjordes 1992, ett försök som hindrades av att E. anthonyi fick IUCN- skyddad status 1984. Dessutom producerar dessa grodor inte toxinet när de föds upp och föds upp i fångenskap, eftersom de inte syntetiserar epibatidin själva. Liksom andra pilgiftsgrodor får de istället det genom kosten och binder det sedan på huden. Troliga kostkällor är skalbaggar, myror, kvalster och flugor. Daly och Charles märkte att epibatidin producerades från deras diet på grund av deras återresa till Ecuador 1976 när de fann att på en plats producerade ingen av de närvarande grodorna alkaloider, såsom epibatidin; de upptäckte att endast grodor på vissa platser med dietmedel tillät dessa grodor att producera epibatidin. För att övervinna svårigheterna bestämdes strukturen så småningom, och den första syntesen av epibatidin slutfördes 1993. Många andra syntesmetoder har utvecklats sedan dess.
På grund av dess analgetiska effekt fanns det ett intensivt intresse för epibatidins användning som läkemedel, eftersom det visade sig inte vara en opioid. Detta innebar att det potentiellt kunde användas utan rädsla för missbruk. Det visade sig dock snart att det inte kan användas på människor eftersom dosen som resulterar i toxiska symtom är för låg för att det ska vara säkert.
Syntes
Flera totala syntesvägar har utarbetats på grund av den relativa bristen på epibatidin i naturen.
Efter upptäckten av epibatidins struktur har mer än femtio sätt att syntetisera det i laboratoriet utarbetats. I det första rapporterade exemplet producerar en niostegsprocedur substansen som ett racemat (i motsats är den naturligt förekommande föreningen (+)-enantiomeren; (−)-enantiomeren förekommer inte naturligt). Det fastställdes senare att (+)- och (-)-enantiomererna hade ekvivalenta analgetiska såväl som toxiska effekter. Processen har visat sig vara ganska produktiv, med ett utbyte på cirka 40 %.
En enantioselektiv syntes som rapporterats av EJ Corey utgående från klornikotinaldehyd beskrivs nedan:
Förutom Coreys metod inkluderar andra anmärkningsvärda metoder de av Broka, Huang och Shen, och Clayton och Regan.
Syntetiska analoger
Ett antal tillvägagångssätt för att upptäcka strukturella analoger av epibatin som upprätthåller analgetiska effekter, men utan toxicitet, har försökts. Till exempel Abbott Laboratories producerat derivat av epibatidin inklusive ABT-594 . ABT-594 behåller smärtstillande egenskaper samtidigt som man undviker förlamning genom att fortfarande binda till receptorer som kontrollerar smärtuppfattningen och har en låg affinitet för muskel-typ nikotinacetylkolinreceptorer (nAChR) vilket minskar dess förlamningseffekt. Andra epibatidinanaloger inkluderar ABT-418 , epiboxidin och deras derivat. En syntes av epibatidin, med användning av en mikrobiell hydroxylering av ett oaktiverat kol i en 7-azanorbornan, publicerades 1999.
Kemisk struktur
Epibatidin är en piperidin pyridin med en struktur som liknar nikotinets . Det är en hygroskopisk oljig substans som är en bas .
Biologiska effekter
Handlingsmekanism
Epibatidin har två verkningsmekanismer: det kan binda till antingen nikotinacetylkolinreceptorer (nAChR) eller muskarinaacetylkolinreceptorer (mAChR). Specifikt analgetiska egenskaper ske genom dess bindning till a4/p2 -subtypen av nikotinreceptorer. Epibatidin binder även till α3/β4 -subtypen och i mycket mindre utsträckning α7-receptorer (affinitet 300 gånger mindre än för α4/β2 ) Rangordningen för affiniteter för muskelnikotinreceptorerna är αε > αγ > αδ.
Nikotinacetylkolinreceptorer finns i nervcellernas postsynaptiska membran. Dessa receptorer är ett exempel på jonstyrda kanaler där bindning av en ligand orsakar en konformationsförändring som tillåter joner att passera membranet in i cellen. De sprider neurotransmission i det centrala och perifera nervsystemet . När neurotransmittorer binder till dessa receptorer öppnas jonkanaler, vilket gör att Na +- och Ca 2+ -joner kan röra sig över membranet. Detta depolariserar det postsynaptiska membranet, vilket inducerar en aktionspotential som sprider signalen. Denna signal kommer i slutändan att inducera frisättning av dopamin och noradrenalin , vilket resulterar i en antinociceptiv effekt på organismen. Den vanliga signalsubstansen för nAChR är acetylkolin. Men andra substanser (som epibatidin och nikotin ) kan också binda till receptorn och inducera ett liknande, om inte identiskt, svar. Epibatidin har en extremt hög affinitet för nAChRs, beroende på receptorsubtypen, från 0,05 nM vid α4β2-subtypen till 22 nM vid α7-subtypen. Affinitet såväl som effekt (och därmed även styrka ) är mycket högre än för nikotin.
Den paralytiska egenskapen hos epibatidin äger rum efter dess bindning till nikotinreceptorer av muskeltyp .
Låga doser av epibatidin kommer bara att påverka nAChRs, på grund av en högre affinitet till nAChRs än till mAChRs. Högre doser kommer dock att få epibatidin att binda till mAChR.
Både (+)- och (-)- enantiomerer av epibatidin är biologiskt aktiva, och båda har liknande bindningsaffiniteter till nAChRs. Endast (+)-enantiomeren inducerar inte tolerans. Även om detta kan vara en potentiell terapeutisk fördel jämfört med morfin, har epibatidin inte gått in i kliniska prövningar eftersom även mycket små doser är dödliga för gnagare.
Symtom
Epibatidin har flera toxiska konsekvenser. Empiriskt bevisade effekter inkluderar splanchnisk sympatisk nervurladdning och ökat artärtryck. Nervurladdningseffekterna kan orsaka antinociception som delvis förmedlas av agonism av centrala nikotinacetylkolinreceptorer vid låga doser av epibatidin; 5 µg/kg. Vid högre doser kommer dock epibatidin att orsaka förlamning och medvetslöshet, koma och slutligen död. Den dödliga mediandosen (LD 50 ) av epibatidin ligger mellan 1,46 µg/kg och 13,98 µg/kg. Detta gör epibatidin något giftigare än dioxin (med en genomsnittlig LD 50 på 22,8 µg/kg). [ citat behövs ] På grund av den lilla skillnaden mellan dess toxiska koncentration och antinociceptiva koncentration, är dess terapeutiska användningsområden mycket begränsade.
I forskning på möss orsakade administrering av doser större än 5 μg/kg epibatidin en dosberoende förlamande effekt på organismen. Med doser över 5 μg/kg inkluderade symtomen hypertoni (förhöjt blodtryck), förlamning i andningsorganen , kramper och i slutändan död. Symtomen förändras dock drastiskt när lägre doser ges. Möss blev resistenta mot smärta och värme utan någon av de negativa effekterna av högre doser.
Farmakologi
Epibatidin kommer mest effektivt in i kroppen genom injektion. In vitro -studier verkar tyda på att epibatidin knappast, om alls, metaboliseras i människokroppen.
Det finns också för närvarande lite information om vägen för frigöring från kroppen. Maximal koncentration i hjärnan uppnås ca 30 minuter efter att ha kommit in i kroppen.
Potentiella medicinska användningsområden
Epibatidin har en hög analgetisk styrka, som nämnts ovan. Studier visar att det har en styrka som är minst 200 gånger högre än morfin . Eftersom substansen inte var beroendeframkallande och inte heller orsakade tillvänjning , [ citat behövs ] , ansågs det från början vara mycket lovande att ersätta morfin som smärtstillande medel. Den terapeutiska koncentrationen är dock mycket nära den toxiska koncentrationen. Detta betyder att även vid en terapeutisk dos (5 µg/kg) kan en del epibatidin binda till de muskarina acetylkolinreceptorerna och orsaka biverkningar, såsom hypertoni , bradykardi och muskelpares .
Jämfört med guldstandarden inom smärtbehandling behövde morfin , epibatidin endast 2,5 μg/kg för att initiera en smärtlindrande effekt medan samma effekt krävde ungefär 10 mg/kg morfin (4 000 gånger effektiviteten.) För närvarande är det endast rudimentär forskning om epibatidins effekter har ännu utförts; Läkemedlet har endast administrerats till gnagare för analys vid denna tidpunkt.
Motgift
Motgiften mot epibatidin är mecamylamin , en nikotinacetylkolinreceptorantagonist som är icke-selektiv och icke-konkurrenskraftig. Både (+) och (-) enantiomererna av mecamylamin sågs vara effektiva och båda har samma affinitet för nikotinacetylkolinreceptorer.
Se även
- 6-kloronikotin
- Pilgift
- Batrachotoxin (och närbesläktat homobatrachotoxin )
- Nemertelline , neurotoxin nära besläktat med nikotellin
- Fantasmidin
- Tetrodotoxin
