Amifampridin
 | |
 | |
| Kliniska data | |
|---|---|
| Handelsnamn | Firdapse, Ruzurgi |
| Andra namn | pyridin-3,4-diamin, 3,4-diaminopyridin, 3,4-DAP |
| AHFS / Drugs.com |
Monografi Monografi |
| Licensdata |
|
Graviditetskategori _ |
|
Administreringsvägar _ |
Via mun |
| ATC-kod | |
| Rättslig status | |
| Rättslig status | |
| Farmakokinetiska data | |
| Biotillgänglighet | 93–100 % |
| Ämnesomsättning | Acetylering till 3- N -acetylamifampridin |
| Eliminationshalveringstid _ |
2,5 timmar (amifampridin) 4 timmar (3- N- acetylamifampridin) |
| Exkretion | Njure (19 % ometaboliserad, 74–81 % 3- N- acetylamifampridin |
| Identifierare | |
| |
| CAS-nummer |
|
| PubChem CID | |
| IUPHAR/BPS | |
| DrugBank |
|
| ChemSpider | |
| UNII |
|
| KEGG | |
| ChEBI | |
| ChEMBL |
|
| PDB-ligand | |
| CompTox Dashboard ( EPA ) | |
| ECHA InfoCard | 100.000.201 |
| Kemiska och fysikaliska data | |
| Formel | C5H7N3 _ _ _ _ _ |
| Molar massa | 109,132 g-mol -1 |
| 3D-modell ( JSmol ) | |
| Smältpunkt | 218 till 220 °C (424 till 428 °F) sönderdelas |
| Vattenlöslighet | 24 mg/ml (20 °C) |
| |
| |
  (vad är detta?)
| |
Amifampridin används som läkemedel, främst vid behandling av ett antal sällsynta muskelsjukdomar. Den fria basformen av läkemedlet har använts för att behandla medfödda myasteniska syndrom och Lambert-Eatons myasteniska syndrom (LEMS) genom program för compassionate use sedan 1990-talet och rekommenderades som förstahandsbehandling för LEMS 2006, med hjälp av ad hoc- former av läkemedel, eftersom det inte fanns någon marknadsförd form.
Omkring 2000 läkare vid Assistance Publique – Hôpitaux de Paris skapade en fosfatsaltform , som utvecklades genom en serie företag som slutade med BioMarin Pharmaceutical som erhöll europeiskt godkännande 2009 under handelsnamnet Firdapse , och som licensierade de amerikanska rättigheterna till Catalyst Pharmaceuticals i 2012. Från och med januari 2017 sökte Catalyst och ett annat amerikanskt företag, Jacobus Pharmaceutical, som hade tillverkat och gett bort det gratis sedan 1990-talet, båda FDA-godkännande för sina iterationer och marknadsföringsrättigheter.
Amifampridinfosfat har status som särläkemedel i EU för Lambert-Eatons myasteniska syndrom och Catalyst innehar både en särläkemedelsbeteckning och en banbrytande terapibeteckning i USA. I maj 2019 godkände US Food and Drug Administration (FDA) amifampridintabletter under handelsnamnet Ruzurgi för behandling av Lambert-Eatons myasteniska syndrom (LEMS) hos patienter 6 till mindre än 17 år. Detta är det första FDA-godkännandet av en behandling specifikt för pediatriska patienter med LEMS. FDA beviljade godkännandet av Ruzurgi till Jacobus Pharmaceutical. Den enda andra behandlingen godkänd för LEMS (Firdapse) är endast godkänd för användning hos vuxna.
Medicinsk användning
Amifampridin används för att behandla många av de medfödda myasteniska syndromen , särskilt de med defekter i kolinacetyltransferas , nedströms kinas 7 , och de där någon form av defekt orsakar "snabbkanal"-beteende hos acetylkolinreceptorn . Det används också för att behandla symtom på Lambert-Eatons myasteniska syndrom .
Kontraindikationer
Eftersom det påverkar spänningsstyrda jonkanaler i hjärtat, är det kontraindicerat hos personer med långt QT-syndrom och hos personer som tar ett läkemedel som kan förlänga QT-tiden som sultoprid , disopyramid , cisaprid , domperidon , rifampicin eller ketokonazol . Det är också kontraindicerat hos personer med epilepsi eller dåligt kontrollerad astma .
Skadliga effekter
De dosbegränsande biverkningarna inkluderar stickningar eller domningar , sömnsvårigheter, trötthet och förlust av muskelstyrka.
Amifampridin kan orsaka anfall, särskilt men inte uteslutande när det ges i höga doser och/eller hos särskilt sårbara individer som har en historia av anfall.
Interaktioner
Kombinationen av amifampridin med läkemedel som förlänger QT-tiden ökar risken för ventrikulär takykardi , särskilt torsade de pointes ; och kombination med läkemedel som sänker anfallströskeln ökar risken för anfall. Interaktioner via leverns cytokrom P450- enzymsystem anses osannolika.
Farmakologi
Handlingsmekanism
Vid Lambert-Eatons myasteniska syndrom hämmas frisättning av acetylkolin eftersom antikroppar som är involverade i värdens svar mot vissa cancerformer korsreagerar med Ca 2+ kanaler på prejunctional membranet. Amifampridin verkar genom att blockera kaliumkanalutflödet i nervterminalerna så att aktionspotentialens varaktighet ökar. Ca 2+ kanaler kan sedan vara öppna under en längre tid och tillåta större acetylkolinfrisättning för att stimulera muskler vid ändplattan.
Farmakokinetik
Amifampridin absorberas snabbt och nästan fullständigt (93–100%) från tarmen. I en studie med 91 friska försökspersoner nåddes maximala amifampridinkoncentrationer i blodplasma efter 0,6 (±0,25) timmar vid intag utan mat, eller efter 1,3 (±0,9) timmar efter en fet måltid, vilket innebär att absorptionshastigheten varierar kraftigt. Biologisk halveringstid (2,5±0,7 timmar) och arean under kurvan (AUC = 117±77 ng∙h/ml) varierar också mycket mellan försökspersoner, men är nästan oberoende av födointag.
Ämnet deaktiveras genom acetylering via N-acetyltransferaser till singelmetaboliten 3- N - acetylamifampridin . Aktiviteten hos dessa enzymer (primärt N-acetyltransferas 2 ) hos olika individer verkar vara primärt ansvarig för de nämnda skillnaderna i halveringstid och AUC: den senare ökas upp till 9 gånger hos långsamma metaboliserare jämfört med snabba metaboliserare.
Amifampridin elimineras via njurarna och urinen till 74–81 % som N -acetylamifampridin och till 19 % i oförändrad form.
Kemi
3,4-Diaminopyridin är ett blekgult till ljusbrunt kristallint pulver som smälter vid cirka 218–220 °C (424–428 °F) under sönderdelning. Det är lättlösligt i metanol , etanol och varmt vatten, men endast lite i dietyleter . Lösligheten i vatten vid 20 °C (68 °F) är 25 g/L.
Läkemedelsformuleringen amifampridinfosfat innehåller fosfatsaltet, mer specifikt 4-aminopyridin-3-ylammoniumdivätefosfat. Detta salt bildar prismatiska, monoklina kristaller ( rymdgrupp C2/c) och är lättlösligt i vatten. Fosfatsaltet är stabilt och kräver inte kylning.
Historia
Utvecklingen av amifampridin och dess fosfat har uppmärksammat policyer för särläkemedel som ger marknadsexklusivitet som ett incitament för företag att utveckla terapier för tillstånd som påverkar ett litet antal människor.
Amifampridin, även kallat 3,4-DAP, upptäcktes i Skottland på 1970-talet och läkare i Sverige visade först dess användning i LEMS på 1980-talet.
På 1990-talet kontaktade läkare i USA, på uppdrag av Muscular Dystrophy Association , en liten familjeägd tillverkare av aktiva läkemedelsingredienser i New Jersey, Jacobus Pharmaceuticals, om att tillverka amifampridin så att de kunde testa det i kliniska prövningar. Jacobus gjorde det, och när behandlingen visade sig vara effektiv ställdes Jacobus och läkarna inför ett val - investera i kliniska prövningar för att få FDA-godkännande eller ge bort läkemedlet gratis under ett program för compassionate use till cirka 200 patienter av de uppskattade 1500-3000 LEMS-patienterna i USA. Jacobus valde att ge bort läkemedlet till denna delmängd av LEMS-patienter och gjorde det i cirka tjugo år.
Läkare vid Assistance Publique – Hôpitaux de Paris hade skapat ett fosfatsalt av 3,4-DAP (3,4-DAPP), och erhöll en föräldralös beteckning för det i Europa 2002. Sjukhuset licensierade den intellektuella egendomen på fosfatformen till det franska biopharmaföretaget OPI, som förvärvades av EUSA Pharma 2007, och särläkemedelsansökan överfördes till EUSA 2008. 2008 lämnade EUSA in en ansökan om godkännande att marknadsföra fosfatformen till European Medicines Agency under varumärket Zenas . EUSA, genom ett fordon som heter Huxley Pharmaceuticals, sålde rättigheterna till 3,4-DAPP till BioMarin 2009, samma år som 3,4-DAPP godkändes i Europa under det nya namnet Firdapse.
Licenseringen av Firdapse 2010 i Europa ledde till en kraftig prishöjning för läkemedlet. I vissa fall har detta lett till att sjukhusen använder en olicensierad blankett snarare än den licensierade agenten, eftersom prisskillnaden visade sig vara oöverkomlig. BioMarin har kritiserats för att licensiera läkemedlet på grundval av tidigare genomförd forskning, och ändå ta orimligt mycket betalt för det. En grupp brittiska neurologer och barnläkare gjorde en petition till premiärminister David Cameron i ett öppet brev för att granska situationen. Företaget svarade att det lämnade in licensbegäran på förslag av den franska regeringen och påpekar att den ökade kostnaden för ett licensierat läkemedel också innebär att det övervakas av tillsynsmyndigheter (t.ex. för ovanliga biverkningar), en process som tidigare var inte finns i Europa. En Cochrane-recension från 2011 jämförde kostnaden för 3,4-DAP och 3,4-DAPP i Storbritannien och fann ett genomsnittspris för 3,4-DAP bas på £1/surfplatta och ett genomsnittspris för 3,4-DAP fosfat på £20/tablett; och författarna uppskattade en årlig kostnad per person på £730 för basen jämfört med £29,448 för fosfatformuleringen.
Under tiden, i Europa, hade en arbetsgrupp bestående av neurologer rekommenderat 3,4-DAP som förstahandsbehandling för LEMS-symtom 2006, även om det inte fanns något godkänt formulär för marknadsföring; den levererades ad hoc . 2007 publicerades läkemedlets internationella icke-proprietära namn av WHO.
Inför den sjuåriga exklusiviteten som ett föräldralöst godkännande skulle ge Biomarin, och prishöjningen som skulle åtfölja det, började Jacobus tävla om att genomföra formella kliniska prövningar för att få godkännande för den fria basformen före BioMarin; dess första fas II-studie inleddes i januari 2012.
I oktober 2012, medan BioMarin hade en pågående fas III-studie i USA, licensierade man de amerikanska rättigheterna till 3,4-DAPP, inklusive föräldralös-beteckningen och den pågående studien, till Catalyst Pharmaceuticals . Catalyst räknade med att det skulle kunna tjäna $300 till $900 miljoner per år i försäljning vid toppförsäljning för behandling av personer med LEMS och andra indikationer, och analytiker förväntade sig att läkemedlet skulle kosta omkring. 100 000 USD i USA. Catalyst fortsatte med att erhålla en banbrytande terapibeteckning för 3,4-DAPP i LEMS 2013, en föräldralös beteckning för medfödda myasteniska syndrom 2015 och en föräldralös beteckning för myasthenia gravis 2016.
I augusti 2013 förutsåg analytiker att FDA-godkännande skulle beviljas Catalyst i LEMS senast 2015.
I oktober 2014 började Catalyst göra tillgängligt under ett utökat åtkomstprogram .
I mars 2015 erhöll Catalyst en föräldralös beteckning för användning av 3,4-DAPP för att behandla medfödd myasteniskt syndrom. I april 2015 presenterade Jacobus kliniska prövningsresultat med 3,4-DAP vid ett vetenskapligt möte.
I december 2015 publicerade en grupp av 106 neuromuskulära läkare som hade arbetat med både Jacobus och BioMarin/Catalyst en ledare i tidskriften Muscle & Nerve , där de uttryckte oro över potentialen för att priset på läkemedlet kan höjas dramatiskt om Catalyst skulle få FDA-godkännande och att 3,4-DAPP inte representerade någon verklig innovation och inte förtjänade exklusivitet enligt Orphan Drug Act, som var tänkt att stimulera innovation för att möta otillfredsställda behov. Catalyst svarade på denna ledare med ett svar 2016 som förklarade att Catalyst genomförde ett komplett utbud av kliniska och icke-kliniska studier som var nödvändiga för att få godkännande för att specifikt ta itu med det otillfredsställda behovet bland de uppskattade 1500-3000 LEM-patienterna sedan omkring 200 var ta emot produkten genom compassionate use – och att det är precis vad särläkemedelslagen var tänkt att göra: leverera godkända produkter till särläkemedelspopulationer så att alla patienter har full tillgång.
I december 2015 lämnade Catalyst in sin nya läkemedelsansökan till FDA, och i februari 2016 vägrade FDA att acceptera den, på grund av att den inte var komplett. I april 2016 sa FDA till Catalyst att det skulle behöva samla in ytterligare data. Catalyst skar ner 30 % av sin personalstyrka, främst från det kommersiella team som den byggde för att stödja en godkänd produkt, för att spara pengar för att genomföra försöken. I mars 2018 skickade företaget in sin NDA på nytt. FDA godkände amifampridin för behandling av vuxna med Lambert-Eatons myasteniska syndrom den 29 november 2018.
ifrågasatte den amerikanska senatorn Bernie Sanders det höga priset ($375 000) som debiterades av Catalyst Pharmaceuticals för Firdapse.
I maj 2019 fick det privatägda amerikanska företaget Jacobus Pharmaceutical, Princeton , New Jersey, godkännande av FDA för amifampridintabletter ( Ruzurgi ) för behandling av LEMS hos patienter 6 till mindre än 17 år. Detta är det första FDA-godkännandet av en behandling specifikt för pediatriska patienter med LEMS. Firdapse är endast godkänt för användning av vuxna. Även om Ruzurgi har godkänts för pediatriska patienter, gör detta godkännande det möjligt för vuxna med LEMS att få läkemedlet off-label . Jacobus Pharmaceutical hade tillverkat och gett bort det gratis sedan 1990-talet. FDA-beslutet släppte aktien i Catalyst Pharmaceuticals. Bolagets aktiekurs har sjunkit med cirka 50%.
Forskning
Amifampridin har också föreslagits för behandling av multipel skleros (MS). En systematisk genomgång från Cochrane från 2002 fann att det inte fanns några opartiska data som stöder användningen för behandling av MS. Det var ingen förändring från och med 2012.
externa länkar
- "Amifampridin" . Läkemedelsinformationsportal . US National Library of Medicine.
- "Amifampridinfosfat" . Läkemedelsinformationsportal . US National Library of Medicine.
