Cicutoxin
|
|
|
|
| Namn | |
|---|---|
|
Föredraget IUPAC-namn
(8E , 10E , 12E , 14R ) -heptadeka-8,10,12-trien-4,6-diyn-1,14-diol |
|
| Andra namn Cicutoxin
|
|
| Identifierare | |
|
3D-modell ( JSmol )
|
|
| ChEBI | |
| ChEMBL | |
| ChemSpider | |
| KEGG | |
|
PubChem CID
|
|
| UNII | |
|
CompTox Dashboard ( EPA )
|
|
|
|
|
|
| Egenskaper | |
| C17H22O2 _ _ _ _ _ | |
| Molar massa | 258,361 g-mol -1 |
| Densitet | 1,025 g/ml |
| Smältpunkt | 54 °C (129 °F; 327 K) (enkel enantiomer); 67 °C (racemisk blandning) |
| Kokpunkt | 467,2 °C (873,0 °F; 740,3 K) |
|
Om inte annat anges ges data för material i standardtillstånd (vid 25 °C [77 °F], 100 kPa).
|
|
Cicutoxin är en naturligt förekommande giftig kemisk förening som produceras av flera växter från familjen Apiaceae inklusive vattenhöna ( Cicuta- arter) och vattendroppört ( Oenanthe crocata ). Föreningen innehåller funktionella grupper av polyen , polyyn och alkohol och är en strukturell isomer av oenantotoxin , som också finns i vattendroppört. Båda dessa tillhör den kemiska klassen C 17 - polyacetylener .
Det orsakar dödsfall genom andningsförlamning till följd av störningar i det centrala nervsystemet . Det är en potent, icke-kompetitiv antagonist av gamma-aminosmörsyra (GABA) -receptorn . Hos människor ger cicutoxin snabbt symtom på illamående , kräkningar och buksmärtor , vanligtvis inom 60 minuter efter intag. Detta kan leda till skakningar , kramper och dödsfall. LD 50 (mus; ip ) ~9 mg/kg
Historia
Johann Jakob Wepfers bok Cicutae Aquaticae Historia Et Noxae Commentario Illustrata publicerades 1679; den innehåller den tidigaste publicerade rapporten om toxicitet förknippad med Cicuta- växter. Namnet cicutoxin myntades av Boehm 1876 för den giftiga förening som härrör från växten Cicuta virosa , och han extraherade och namngav också det isomera toxinet oenanthotoxin från Oenanthe crocata . En recension publicerad 1911 undersökte 27 fall av cicutoxinförgiftning, varav 21 hade resulterat i döden – även om några av dessa fall gällde avsiktlig förgiftning. Den här recensionen inkluderade ett fall där en familj på fem använde Cicuta- extrakt som en lokal behandling mot klåda , vilket resulterade i två barns död, en rapport som tyder på att cicutoxin kan absorberas genom huden. En granskning från 1962 undersökte 78 fall, varav 33 ledde till döden, och fall av cicutoxinförgiftning fortsätter att inträffa:
- Ett barn använde stjälken på en växt som en leksaksvissla och dog av cicutoxinförgiftning
- En 14-årig pojke dog 20 timmar efter att ha konsumerat en "vild morot" 2001
- 1992 letade två bröder efter vild ginseng och hittade en hemlockrot. En av dem åt tre tuggor av den förmodade ginsengroten och den andra fick i sig en tugga. Den första brodern dog tre timmar senare medan den andra återhämtade sig helt med stödjande medicinsk vård efter att ha upplevt anfall och delirium .
Alla växter från släktet Cicuta innehåller cicutoxin. Dessa växter finns i sumpiga, våta livsmiljöer i Nordamerika och delar av Europa. Cicuta - växterna misstas ofta för ätbara rötter som palsternacka, vild morot eller vild ginseng. Alla delar av Cicuta- växterna är giftiga, även om roten är den giftigaste delen av växten och toxinnivåerna är högst på våren – intag av en 2–3 cm del av roten kan vara dödlig för vuxna. I en rapporterad incident fick 17 pojkar i sig delar av växten, och endast de som konsumerade roten fick krampanfall medan de som bara åt löv och blommor bara blev sjuka. Växternas toxicitet beror på olika faktorer, såsom årstidsvariation, temperatur, geografiskt läge och markförhållanden. Rötterna förblir giftiga även efter torkning.
Växter som innehåller cicutoxin
Cicutoxin finns i fem arter av vattenhöns, alla tillhörande familjen Apiaceae . Dessa inkluderar alla fyra arterna i släktet Cicuta och en art från släktet Oenanthe : den kulbärande vattenhönsen, C. bulbifera ; Douglas vattenhöna, C. douglasii ; den fläckiga vattenhönsen eller fläckiga nötsnäckan, C. maculata ; Mackenzie's water hemlock, C. virosa ; och vattendroppörten, O. crocata . Cicutoxin finns i alla delar av dessa växter, tillsammans med flera andra C17-polyaktylener. C. virosa , till exempel, producerar isocicutoxin, en geometrisk isomer av cicutoxin, medan O. crocata innehåller toxinet oenanthotoxin , en strukturell isomer av cicutoxin. Cicuta- växter producerar också flera kongener av cicutoxin, såsom Virol A och Virol C.
Kemi
Med utgångspunkt i Boehms arbete rapporterade Jacobsen den första isoleringen av rent cicutoxin som en gulaktig olja 1915. Dess kemiska struktur fastställdes dock inte förrän 1953, då det visades att den har en molekylformel av C 17 H 22 O 2 och den är en alifatisk , mycket omättad alkohol med två trippelbindningar konjugerade med tre dubbelbindningar och två hydroxylgrupper . Den första syntesen av cicutoxin rapporterades 1955. Även om det totala utbytet endast var 4% och produkten var den racemiska blandningen , har syntesen beskrivits som "en betydande prestation" med tanke på att den uppnåddes "utan fördelen av moderna kopplingsreaktioner ." Den absoluta konfigurationen av den naturligt förekommande formen av cicutoxin rapporterades 1999 vara ( R )-(−)-cicutoxin, systematiskt benämnd som (8 E ,10 E ,12 E ,14R)-heptadeca-8,10,12 -trien-4,6-diyn-1,14-diol. Utanför en växt bryts cicutoxin ner när det utsätts för luft, ljus eller värme, vilket gör det svårt att hantera.
Cicutoxin har en lång kolstruktur och få hydrofila substituenter vilket ger det hydrofoba egenskaper. Hydrofoba och/eller små molekyler kan absorberas genom huden. Forskning har visat att cicutoxin kommer att passera genom huden på grodor och erfarenheten från familjen som använde en Cicuta- växt som ett topiskt klådstillande medel tyder starkt på att föreningen kan passera genom mänsklig hud.
Laboratoriesyntes
Den första totala syntesen av racemiskt cicutoxin publicerades 1955 och rapporterade att detta racemat var ungefär dubbelt så aktivt som den naturligt förekommande enantiomeren . En fullständig syntes av naturprodukten , ( R )-(–)-cicutoxin, i fyra linjära steg rapporterades 1999, från tre nyckelfragment: ( R )-(–)-1-hexyn-3-ol (8) 1,4-dijod-1,3-butadien (9) och THP-skyddad 4,6-heptadiyn-1-ol (6). ( R )-(–)-1-hexyn-3-ol (8) är en känd förening och erhölls genom Corey-Bakshi-Shibata-reduktion av 1-hexyn-3-on. 1,4-dijod-1,3-butadien (9) är också en känd förening och den är lätt tillgänglig genom dimerisering av acetylen åtföljd av tillsats av jod i närvaro av platina (IV)-katalysator och natriumjodid. Det sista nyckelfragmentet, THP -skyddad 4,6-heptadiyn-1-ol (6) är en känd förening.
Det första steget är Sonogashira-kopplingen av förening 8 och 9. Detta steg gav dienynol (10) med 63 procents utbyte. Det andra steget är en palladiumkatalyserad kopplingsreaktion. Kopplingen av förening 6 och 10 leder till 17-kolsramen (11) med 74 procents utbyte. Compound 11 har redan stereocentret på plats och behöver bara några strukturella förändringar: det tredje och fjärde steget. Det tredje steget är reduktionen av C5-trippelbindningen i förening 11, detta åstadkoms genom att använda en förening som kallas Red-Al . Det sista steget är att ta bort THP-skyddsgruppen. När THP avlägsnas och ett väte binds till syret, bildas ( R )-(–)-cicutoxin. Dessa fyra steg är den fullständiga syntesen av cicutoxin och ger en total avkastning på 18 procent.
Biokemi
Cicutoxin är känt för att interagera med GABAA- receptorn och det har också visat sig blockera kaliumkanalen i T -lymfocyter . En liknande effekt där kaliumkanaler i neuroner blockeras kan förklara den toxiska effekten på nervsystemet. Interaktionerna förklaras i Verkningsmekanism.
Handlingsmekanism
Den exakta verkningsmekanismen är inte känd för cicutoxin, även om det är välkänt för att vara ett våldsamt toxin. Mekanismen är inte känd på grund av den kemiska instabiliteten hos cicutoxin, men det har gjorts studier som har gett vissa bevis för en verkningsmekanism.
Cicutoxin är en icke-kompetitiv gamma-aminosmörsyra ( GABA ) -antagonist i det centrala nervsystemet (CNS). GABA binder normalt till beta-domänen av GABAA- receptorn och aktiverar receptorn som orsakar ett flöde av klorid över membranet. Cicutoxin binder till samma plats som GABA, på grund av detta aktiveras inte receptorn av GABA. Poren i receptorn öppnas inte och klorid kan inte strömma över membranet. Bindning av cicutoxin till betadomänen blockerar också kloridkanalen. Båda effekterna av cicutoxin på GABAA-receptorn orsakar en konstant depolarisering . Detta orsakar hyperaktivitet i celler, vilket leder till anfall .
Det har också gjorts några studier som tyder på att cicutoxin ökar varaktigheten av den neuronala repolariseringen på ett dosberoende sätt. Toxinet kan öka varaktigheten av repolariseringen upp till sex gånger vid 100 µmol L- 1 . De förlängda aktionspotentialerna kan orsaka högre excitatorisk aktivitet.
Det har visats att cicutoxin också blockerar kaliumkanaler i T-lymfocyter . Toxinet hämmar spridningen av lymfocyterna. Detta har gjort det till ett ämne av intresse i forskning om ett läkemedel mot leukemi .
Ämnesomsättning
Det är okänt hur kroppen gör sig av med cicutoxin. Det finns bevis för att det har en lång halveringstid i kroppen, på grund av en patient som lämnades in på ett sjukhus efter att ha ätit en rot från en Cicuta -växt. Mannen låg på sjukhuset i två dagar och hade fortfarande en flummig känsla i huvudet två dagar efter att han lämnat sjukhuset. Det finns också fallet med ett får (diskuterat i Effekter på djur) där fåren återhämtade sig helt efter sju dagar. Detta kan också förklaras av strukturen av cicutoxin, den består av 17 kol, vilket är hydrofobt. Den har även 3 dubbelbindningar, 2 trippelbindningar och två hydroxylgrupper, vilket gör toxinet mycket reaktivt och inte lätt att utsöndra.
Förgiftning
Symtom
De första tecknen på cicutoxinförgiftning börjar 15–60 minuter efter intag och är kräkningar , kramper , vidgade pupiller, salivutsöndring , överdriven svettning och patienten kan gå in i koma . Andra beskrivna symtom är cyanos , minnesförlust , frånvaro av muskelreflexer, metabolisk acidos och kardiovaskulära förändringar som kan orsaka hjärtproblem och problem med centrala nervsystemet som visar sig som kramper och antingen ett överaktivt eller underaktivt hjärta. På grund av ett överaktivt nervsystem andningssvikt som kan orsaka kvävning och står för de flesta dödsfallen. Uttorkning från vattenförlust på grund av kräkningar kan också förekomma. Om de inte behandlas kan njurarna också misslyckas, vilket orsakar döden.
Behandling
De skadliga effekterna av cicutoxinförgiftning är gastrointestinala eller hjärtkaraktärer . Utan något känt motgift är endast symtomatiska behandlingar tillgängliga, även om stödjande behandlingar avsevärt förbättrar överlevnaden. Behandlingar som används inkluderar administrering av aktivt kol inom 30 minuter efter intag för att minska upptaget av gift, bibehålla öppna luftvägar för att förhindra kvävning, rehydrering för att åtgärda uttorkningen orsakad av kräkningar och administrering av bensodiazepiner som förstärker effekten av GABA på GABA A receptor eller barbiturater för att minska anfall.
Effekter på djur
LD ) 50 för cicutoxin för möss är 2,8 mg kg −1 (10,8 μmol kg −1 . Som jämförelse är LD 50 för virol A 28,0 mg kg −1 (109 μmol kg −1 ) och för isocicutoxin är 38,5 mg kg −1 (149 μmol kg −1 ).
Nötkreatur får vanligtvis i sig delar av Cicuta -växter på våren, medan de betar på nyväxt runt diken och floder där dessa växter växer. Djur uppvisar liknande effekter av cicutoxinförgiftning som människor, men utan kräkningar (vilket kan leda till ökad dödlighet) – registrerade symtom inkluderar salivutsöndring, kramper, frekvent urinering och avföring och degeneration av skelett- och hjärtmuskler. Anfall är vanligtvis korta, mindre än en minut per anfall, och inträffar med intervaller på 15 till 30 minuter i cirka två timmar. Tackorna återhämtar sig långsammare efter att ha ätit knölar som innehåller cicutoxin , vilket tar upp till sju dagar att återhämta sig helt.
Forskningsstudier på tackor har visat att skelett- och hjärtmyodegeneration (skada av muskelvävnad) endast inträffar efter att en dos som är tillräcklig för att framkalla symtom på berusning administrerats. Analys av djurets blod visade förhöjda serumenzymer som indikerar muskelskada ( LDH , AST och CK -värden). Vid obduktion hade tackans hjärta multifokala bleka områden och blekhet i de långa digitala sträckmuskelgrupperna ; däremot hade en tacka som fick en dödlig dos av cicutoxininnehållande knölar endast mikroskopiska lesioner . Antalet och varaktigheten av anfallen hade en direkt effekt på skelett- och hjärtmyodegeneration och mängden serumförändring.
Tackor som fått upp till 2,5 gånger den dödliga dosen tillsammans med mediciner för att behandla symtom på cicutoxinförgiftning återhämtade sig, vilket visar att symtomatisk behandling kan vara livräddande. Läkemedel som administrerades inkluderade natriumpentobarbital (vid 20–77 mg kg -1 intravenöst ) vid det första anfallet för att kontrollera anfallsaktiviteten, atropin (75–150 mg) för att minska salivutsöndringen under anestesi och Ringers laktatlösning tills tackorna återhämtade sig.
Medicinsk användning
Cicutoxin har visat sig ha anti- leukemiegenskaper eftersom det hämmar spridningen av lymfocyterna . Det har också undersökts med avseende på antitumöraktivitet, där det visades att ett metanolextrakt av C. maculata visade signifikant cytotoxicitet i 9 KB (humant nasofaryngealt karcinom ) cellstrukturanalysen.
Ytterligare referenser
- E. Anet; B. Lythgoe; MH Silk; S. Trippett (1952). "Kemin av Oenanthotoxin och Cicutoxin". Kemi & Industri . 31 : 757-758.
- OH Knutsen; P. Paszkowski (1984). "Nya aspekter vid behandling av vattenhönsförgiftning". Clin. Toxikol . 22 (2): 157–166. doi : 10.3109/15563658408992551 . PMID 6502788 .