HsTx1

HsTx1 är ett toxin från giftet från skorpionen Heterometrus spinifer . HsTx1 är en mycket potent hämmare av råttan Kv1.3 spänningsstyrd kaliumkanal .

Etymologi

HsTx1 står för Heterometrus spinifer Toxin 1. Det systematiska namnet för detta toxin är α-KTx 6.3.

Källor

HsTx1 produceras av Heterometrus spinifer , även känd som Asia Giant Forest Scorpion eller Malaysian Black Scorpion.

• Taxon-identifierare: 118530

Strukturera

HsTx1 kännetecknas av en enda polypeptidkedja med 34 aminosyrarester innehållande 8 cysteinrester och en amiderad C-terminalände. Dess kärna har en hydrofob struktur och ryggraden visar en α-helix och två β-sheets regioner som förbinder N-terminalen och C-terminalen. Hela strukturen är tvärbunden av 4 disulfidbryggor . Skorpiontoxiner kännetecknade att blockerar spänningsstyrda kaliumkanaler , har en mycket konserverad triplett av aminosyror i positionerna 23, 25 och 26 som tros ha en roll i affiniteten för kanalerna. Det finns också två mycket konserverade aminosyrarester (en positivt laddad och den andra en aromatisk rest) som anses vara kritiska för bindningen till specifika a-subenheter av kaliumkanalen beroende på deras position i sekvensen. HsTx1 har tripletten i sin sekvens men visar inte homologi i dubblettsekvensen, vilket antyder att den kan kunna binda till olika subenheter i kanalen.

Homologi och kategorier

Skorpiongift innehåller vanligtvis olika toxiner som kan påverka den fysiologiska funktionen hos nervsystemet som binder ställena och blockerar aktiviteten hos spänningsstyrda jonkanaler . Huvudmålen för dessa toxiner är kaliumkanaler och natriumkanaler . På basis av deras aminosyrasekvensjämförelse klassificeras dessa toxiner i 4 grupper(3). HsTx1 Toxin tillhör den fjärde gruppen, som även innehåller toxiner Pi1, Pi2 och Pi3 (från Pandinus imperator scorpion) och Maurotoxin (MTX, från Scorpio maurus scorpion). De viktigaste strukturella egenskaperna är närvaron av 34 aminosyrarester och 3 eller 4 disulfidbryggor . Toxiner från den fjärde gruppen har 50%-70% sekvensidentitet överlappande med varandra. I allmänhet har sekvensen av HsTx1 endast 32-47% affinitet med den för toxiner som hör till gruppen av tre disulfidbryggor. Trots att deras 3D-ryggradsstrukturer är liknande. Inom de fyra brygggrupperna finns det mer strukturell homologi mellan Pi1 och MTX än med HsTx1, eftersom HsTx1 inte delar samma position av cysteinrester som är ansvariga för sulfidbindningarna i dess sekvens. Dessa skillnader i homologi skulle kunna förklara skillnaderna i farmakologisk aktivitet såsom HsTx1-bindning med mer affinitet och specificitet till Kv1.3.

Mål och handlingssätt

HsTx1 är en av de mest effektiva peptidinhibitorerna av Kv1.3-kanaler med en IC50 på 12 pM. Till skillnad från andra toxiner från samma familj verkar inte HsTx1 påverka den apaminkänsliga kalciumberoende kaliumkanalen. Affiniteten och interaktionen med kaliumkanalen tros bero både på aminosyrasekvensen för toxinet och modifieringen av dess C-terminala ände. Det har visat sig att den amiderade formen kan ha en roll i den högre affiniteten för kaliumkanalen. Positivt laddade rester av toxinet interagerar med negativt laddade rester i kanalen genom elektrostatiska och Van der Waals krafter . Toxinet inducerar en reversibel blockerande effekt genom bildandet av två saltbryggor och sex vätebindningar i munnen av kanalens porer. De fem kritiska resterna som tros interagera med kanalen är Y26, K29, M31, N32, R39.

Forskning

Eftersom peptidtoxiner vanligtvis har hög affinitet för sina mål, gör den lilla dosen som behövs för att se effekter dem till goda kandidater för terapier som syftar till att specifikt och effektivt blockera spänningsstyrda jonkanaler . Syftet är nu att övervinna affinitetsintervallet som vanligtvis involverar mer än en typ av kanal så att effekterna kan riktas specifikt och det inte finns några biverkningar. Kv1.3-kanaler är uppreglerade i aktiverade T-effektorminnesceller hos människor. Studie av Kv1.3-blockerare som HsTx1 kan leda till nya behandlingar för autoimmuna sjukdomar som multipel skleros , reumatoid artrit och typ 1-diabetes .