Stryknin
|
|
|
|
| Namn | |
|---|---|
|
IUPAC-namn
Strychnidin-10-on
|
|
|
Föredraget IUPAC-namn
(4aR,5aS,8aR,13aS,15aS,15bR)-4a,5,5a,7,8,13a,15,15a,15b,16-dekahydro-2H-4,6-metanoindolo[3,2,1- ij]oxepino[2,3,4-de]pyrrolo[2,3-h]kinolin-14-on |
|
| Identifierare | |
|
3D-modell ( JSmol )
|
|
| ChEBI | |
| ChEMBL | |
| ChemSpider | |
| ECHA InfoCard | 100.000.290 |
| KEGG | |
|
PubChem CID
|
|
| RTECS-nummer |
|
| UNII |
|
| FN-nummer | 1692 |
|
CompTox Dashboard ( EPA )
|
|
|
|
|
|
| Egenskaper | |
| C21H22N2O2 _ _ _ _ _ _ _ | |
| Molar massa | 334,419 g·mol -1 |
| Utseende | Vitt eller genomskinligt kristall eller kristallint pulver; Bitter smak |
| Odör | Luktfri |
| Densitet | 1,36 g cm −3 |
| Smältpunkt | 270°C; 518°F; 543 K |
| Kokpunkt | 284 till 286°C; 543 till 547 °F; 557 till 559 K |
| 0,02 % (20°C) | |
| Surhet (p K a ) | 8.25 |
| Faror | |
| Arbetssäkerhet och hälsa (OHS/OSH): | |
|
Huvudsakliga faror
|
Extremt giftig |
| GHS- märkning : | |
 
|
|
| Fara | |
| H300 , H310 , H330 , H410 | |
| P260 , P264 , P273 , P280 , P284 , P301+P310 | |
| NFPA 704 (branddiamant) | |
| Flampunkt | Ej brandfarlig |
| Ej brandfarlig | |
| Dödlig dos eller koncentration (LD, LC): | |
|
LD 50 ( mediandos )
|
0,5 mg/kg (hund, oral) 0,5 mg/kg (katt, oral) 2 mg/kg (mus, oral) 16 mg/kg (råtta, oral) 2,35 mg/kg (råtta, oral) |
|
LD Lo ( lägst publicerad )
|
0,6 mg/kg (kanin, oral) |
| NIOSH (USA:s hälsoexponeringsgränser): | |
|
PEL (tillåtet)
|
TWA 0,15 mg/m 3 |
|
REL (rekommenderas)
|
TWA 0,15 mg/m 3 |
|
IDLH (Omedelbar fara)
|
3 mg/m 3 |
|
Om inte annat anges ges data för material i standardtillstånd (vid 25 °C [77 °F], 100 kPa).
|
|
Stryknin ( / ˈ s t r ɪ k n iː n , - n ɪ n / , STRIK -neen, -nin , USA främst /- n aɪ n / -nyne ) är en mycket giftig , färglös, bitter, kristallin alkaloid används som bekämpningsmedel , särskilt för att döda små ryggradsdjur som fåglar och gnagare . Stryknin, när det andas in, sväljs eller absorberas genom ögonen eller munnen, orsakar förgiftning som resulterar i muskelkramper och slutligen död genom asfyxi . Även om det inte längre används medicinskt, användes det historiskt i små doser för att stärka muskelsammandragningar, såsom ett hjärt- och tarmstimulerande och prestationshöjande läkemedel. Den vanligaste källan är frön från Strychnos nux-vomica -trädet.
Biosyntes
Strychnine är en terpenindolalkaloid som tillhör familjen Strychnos av Corynanthe - alkaloider , och den härrör från tryptamin och secologanin . Biosyntesen av strykin löstes 2022. Enzymet strictosidinsyntase katalyserar kondensationen av tryptamin och sekologanin, följt av en Pictet-Spengler-reaktion för att bilda strictosidin . Många steg har slutits genom isolering av intermediärer från Strychnos nux-vomica . Nästa steg är hydrolys av acetalen , som öppnar ringen genom eliminering av glukos (O-Glu) och ger en reaktiv aldehyd. Den begynnande aldehyden attackeras sedan av en sekundär amin för att ge geissoschizin, en vanlig mellanprodukt av många besläktade föreningar i Strychnos -familjen.
En omvänd Pictet-Spengler-reaktion klyver C2-C3-bindningen, samtidigt som den bildar C3-C7-bindningen via en 1,2-alkylmigrering, en oxidation från ett cytokrom P450-enzym till en spirooxindol, nukleofil attack från enolen vid C16 , och eliminering av syre bildar C2–C16-bindningen för att ge dehydropreakuammicin. Hydrolys av metylestern och dekarboxylering leder till norfluorkurarin. Stereospecifik reduktion av den endocykliska dubbelbindningen genom NADPH och hydroxylering ger Wieland-Gumlich-aldehyden , som först isolerades av Heimberger och Scott 1973, även om den tidigare syntetiserades av Wieland och Gumlich 1932. För att förlänga bihanget med 2 kol, acetyl-CoA tillsätts till aldehyden i en aldolreaktion för att ge prestrychnin. Stryknin bildas sedan genom en enkel tillsats av aminen med karboxylsyran eller dess aktiverade CoA- tioester , följt av ringslutning via undanträngning av en aktiverad alkohol.
Kemisk syntes
Som tidiga forskare noterade är strykninmolekylstrukturen, med dess specifika uppsättning av ringar, stereocentra och kvävefunktionella grupper, ett komplext syntetiskt mål och har stimulerat intresset av den anledningen och för intresset för de struktur-aktivitetsförhållanden som ligger till grund för dess farmakologiska aktiviteter . . En tidig syntetisk kemist med inriktning på stryknin, RB Woodward , citerade kemisten som bestämde dess struktur genom kemisk nedbrytning och relaterade fysikaliska studier som sa att "för sin molekylstorlek är det den mest komplexa organiska substansen som är känd" (tillskriven Sir Robert Robinson ).
Den första totala syntesen av stryknin rapporterades av forskargruppen vid RB Woodward 1954 och anses vara en klassiker inom detta område. Woodward-berättelsen som publicerades 1954 var mycket kortfattad (3 s.), men följdes av en 42-sidig rapport 1963. Molekylen har sedan dess fått fortsatt stor uppmärksamhet under åren sedan för utmaningarna för syntetisk organisk strategi och taktik som presenterades av dess komplexitet; dess syntes har målinriktats och dess stereokontrollerade förberedelse har uppnåtts oberoende av mer än ett dussin forskargrupper sedan den första framgången (se huvudartikeln om stryknin- totalsyntes) .
Handlingsmekanism
Strychnin är ett neurotoxin som fungerar som en antagonist av glycin- och acetylkolinreceptorer . Det påverkar främst de motoriska nervfibrerna i ryggmärgen som styr muskelkontraktion. En impuls utlöses i ena änden av en nervcell genom att signalsubstanser binds till receptorerna. I närvaro av en hämmande neurotransmittor, såsom glycin , måste en större mängd excitatoriska neurotransmittorer binda till receptorer innan en aktionspotential genereras. Glycin fungerar främst som en agonist av glycinreceptorn, som är en ligandstyrd kloridkanal i neuroner som finns i ryggmärgen och i hjärnan. Denna kloridkanal tillåter de negativt laddade kloridjonerna in i neuronen, vilket orsakar en hyperpolarisering som driver membranpotentialen längre från tröskeln. Strychnin är en antagonist till glycin; det binder icke-kovalent till samma receptor, vilket förhindrar de hämmande effekterna av glycin på den postsynaptiska neuronen. Därför utlöses aktionspotentialer med lägre nivåer av excitatoriska neurotransmittorer. När de hämmande signalerna förhindras aktiveras motorneuronerna lättare och offret får spastiska muskelsammandragningar, vilket leder till dödsfall genom kvävning. Strychnin binder det Aplysia californica acetylkolinbindande proteinet (en homolog av nikotinreceptorer ) med hög affinitet men låg specificitet, och gör det i flera konformationer.
Giftighet
I höga doser är stryknin mycket giftigt för människor (minsta dödliga orala dos hos vuxna är 30–120 mg) och många andra djur (oral LD 50 = 16 mg /kg hos råttor, 2 mg/kg hos möss) och förgiftning av inandning, sväljning eller absorption genom ögon eller mun kan vara dödlig. S. nux-vomica frön är i allmänhet effektiva som gift endast när de krossas eller tuggas innan de sväljs eftersom hårsäcken är ganska hård och svårsmält; Förgiftningssymtom kanske därför inte uppträder om fröna intas hela. [ citat behövs ]
Djurtoxicitet
Strykninförgiftning hos djur uppstår vanligtvis från intag av beten avsedda för användning mot gophers, mullvadar och prärievargar. Strychnine används också som rodenticid , men är inte specifikt för sådana oönskade skadedjur och kan döda andra små djur. I USA har de flesta beten som innehåller stryknin ersatts med zinkfosfidbeten sedan 1990. I Europeiska unionen är rodenticider med stryknin förbjudna sedan 2006. Vissa djur är immuna mot stryknin; vanligtvis är dessa arter som fruktfladdermöss som har utvecklat resistens mot giftiga alkaloider i frukten de äter. Apoteksbaggen har en symbiotisk tarmjäst som gör att den kan smälta rent stryknin .
Stryknintoxicitet hos råttor är beroende av kön. Det är mer giftigt för kvinnor än för män när det administreras via subkutan injektion eller intraperitoneal injektion . Skillnader beror på högre metabolismhastighet av levermikrosomer av hanrått. Hundar och katter är mer mottagliga bland husdjur, grisar tros vara lika mottagliga som hundar, och hästar kan tolerera relativt stora mängder stryknin. Fåglar som drabbats av strykninförgiftning uppvisar vinghäng, salivutsöndring , skakningar , muskelspänningar och kramper . Döden inträffar som ett resultat av andningsstopp . De kliniska tecknen på strykninförgiftning relaterar till dess effekter på det centrala nervsystemet . De första kliniska tecknen på förgiftning inkluderar nervositet, rastlöshet, ryckningar i musklerna och stelhet i nacken. I takt med att förgiftningen fortskrider blir muskelryckningarna mer uttalade och det uppstår plötsligt kramper i alla skelettmuskler. Lemmarna är förlängda och nacken är krökt till opisthotonus . Pupillerna är mycket vidgade. När döden närmar sig följer kramperna varandra med ökad snabbhet, svårighetsgrad och varaktighet. Döden beror på asfyxi på grund av långvarig förlamning av andningsmusklerna. Efter intag av stryknin uppträder symtom på förgiftning vanligtvis inom 15 till 60 minuter. LD . 50 -värdena för stryknin hos djur listas nedan i tabell 1
| LD 50 -värdena för stryknin hos djur | ||
|---|---|---|
| Organism | Rutt | LD 50 (mg/kg) |
| Fågelvild | Oral | 16 |
| Katt | Intravenös | 0,33 |
| Katt | Oral | 0,5 |
| Hund | Intravenös | 0,8 |
| Hund | Subkutan | 0,35 |
| Hund | Oral | 0,5 |
| Anka | Oral | 3.0 |
| Mus | Intraperitoneal | 0,98 |
| Mus | Intravenös | 0,41 |
| Mus | Oral | 2.0 |
| Mus | Parenteral | 1,06 |
| Mus | Subkutan | 0,47 |
| Duva | Oral | 21.0 |
| Vaktel | Oral | 23,0 |
| Kanin | Intravenös | 0,4 |
| Kanin | Oral | 0,6 |
| Råtta | Oral | 16,0 |
| Råtta | Intravenös | 2,35 |
Human toxicitet
Efter injektion, inandning eller förtäring är de första symtomen som uppträder generaliserade muskelspasmer . De uppträder mycket snabbt efter inandning eller injektion – inom så få som fem minuter – och tar något längre tid att visa sig efter intag, vanligtvis cirka 15 minuter. Med en mycket hög dos kan uppkomsten av andningssvikt och hjärndöd inträffa på 15 till 30 minuter. Om en lägre dos intas, börjar andra symtom att utvecklas, inklusive kramper , kramper , stelhet , hypervigilance och agitation . Anfall orsakade av strykninförgiftning kan börja så tidigt som 15 minuter efter exponering och pågå 12–24 timmar. De utlöses ofta av syn, ljud eller beröring och kan orsaka andra negativa symtom, inklusive hypertermi , rabdomyolys , myoglobinurisk njursvikt , metabolisk acidos och respiratorisk acidos . Under anfall mydriasis (onormal utvidgning), exoftalmos (ögonprotrusion) och nystagmus (ofrivilliga ögonrörelser) förekomma.
När strykninförgiftningen fortskrider, takykardi (snabb hjärtslag), hypertoni (högt blodtryck), takypné (snabb andning), cyanos (blå missfärgning), diafores (svettning), vatten-elektrolyt-obalans , leukocytos (högt antal vita blodkroppar ) , trismus (lockjaw), risus sardonicus (spasm i ansiktsmusklerna) och opisthotonus (dramatisk spasm i ryggmusklerna som orsakar välvning av rygg och nacke) kan uppstå. I sällsynta fall kan den drabbade personen uppleva illamående eller kräkningar .
Den närmaste dödsorsaken vid strykninförgiftning kan vara hjärtstillestånd , andningssvikt , multipel organsvikt eller hjärnskada .
De minsta dödliga dosvärdena uppskattade från olika fall av strykninförgiftning listas nedan i tabell 2.
| Uppskattningar av minsta dödlig dos för stryknin hos människor | ||
|---|---|---|
| Rutt | Dos (mg) | |
| Mänsklig | Oral | 100–120 |
| Mänsklig | Oral | 30–60 |
| Människan (barn) | Oral | 15 |
| Människan (vuxen) | Oral | 50–100 |
| Människan (vuxen) | Oral | 30–100 |
| Mänsklig | Intravenöst | 5–10 (ungefärligt) |
För yrkesexponering för stryknin har Arbetarskyddsverket och Arbetarskyddsinstitutet satt exponeringsgränser till 0,15 mg/m 3 under en 8-timmars arbetsdag.
Eftersom stryknin producerar några av de mest dramatiska och smärtsamma symptomen på alla kända toxiska reaktioner, skildras strykninförgiftning ofta i litteratur och film, inklusive författarna Agatha Christie och Arthur Conan Doyle .
Farmakokinetik
Absorption
Strychnin kan införas i kroppen oralt, genom inandning eller genom injektion. Det är en starkt bitter substans, och hos människor har det visat sig aktivera bitter smakreceptorer TAS2R10 och TAS2R46 . Strychnin absorberas snabbt från mag-tarmkanalen.
Distribution
Strychnin transporteras av plasma och erytrocyter . På grund av lätt proteinbindning lämnar stryknin blodomloppet snabbt och distribueras till vävnaderna. Ungefär 50 % av den intagna dosen kan komma in i vävnaderna på 5 minuter. Även inom några minuter efter intag kan stryknin detekteras i urinen. Liten skillnad noterades mellan oral och intramuskulär administrering av stryknin i en 4 mg dos. Hos personer som dödats av stryknin finns de högsta koncentrationerna i blod, lever, njure och magvägg. Den vanliga dödliga dosen är 60–100 mg stryknin och är dödlig efter en period på 1–2 timmar, även om dödliga doser varierar beroende på individen.
Ämnesomsättning
Strychnin metaboliseras snabbt av leverns mikrosomala enzymsystem som kräver NADPH och O 2 . Strychnin konkurrerar med den hämmande signalsubstansen glycin vilket resulterar i ett excitatoriskt tillstånd. Toxikokinetiken efter överdos har dock inte beskrivits väl. I de flesta allvarliga fall av strykninförgiftning dör patienten innan han når sjukhuset. Den biologiska halveringstiden för stryknin är cirka 10 timmar. Denna halveringstid tyder på att normal leverfunktion effektivt kan bryta ned stryknin även när den intagna mängden är tillräckligt stor för att orsaka allvarlig förgiftning. [ citat behövs ]
Exkretion
Några minuter efter intag utsöndras stryknin oförändrat i urinen och står för cirka 5 till 15 % av en subletal dos som ges under 6 timmar. Ungefär 10 till 20 % av dosen kommer att utsöndras oförändrat i urinen under de första 24 timmarna. Procentandelen som utsöndras minskar med den ökande dosen. Av mängden som utsöndras av njurarna utsöndras cirka 70 % under de första 6 timmarna och nästan 90 % under de första 24 timmarna. Utsöndringen är praktiskt taget fullständig på 48 till 72 timmar.
Behandling
Det finns ingen specifik motgift mot stryknin men återhämtning från exponering är möjlig med tidig understödjande medicinsk behandling. Strykninförgiftning kräver aggressiv behandling med tidig kontroll av muskelspasmer, intubation för förlust av luftvägskontroll, avlägsnande av toxiner ( dekontaminering ), intravenös hydrering och potentiellt aktiva kylningsinsatser i samband med hypertermi samt hemodialys vid njursvikt (strychnin har inte visats tas bort genom hemodialys). Strykninförgiftning i dagens ålder beror i allmänhet på naturläkemedel och stryknininnehållande rodenticider. Dessutom bör hanteringen skräddarsys efter patientens historia av huvudbesvär och upparbetning för att utesluta andra orsaker. Om en förgiftad person kan överleva i 6 till 12 timmar efter den initiala dosen, har de en god prognos. Patienten ska förvaras i ett tyst och mörkt rum, eftersom överdriven manipulation och höga ljud kan orsaka kramper. Eftersom dessa kramper är extremt smärtsamma bör lämpliga smärtstillande medel ges. Behandling av strykninförgiftning involverar oral administrering av aktivt kol som adsorberar stryknin i matsmältningskanalen; oabsorberat stryknin avlägsnas från magen genom magsköljning , tillsammans med garvsyra- eller kaliumpermanganatlösningar för att oxidera stryknin. Aktivt kol kan vara fördelaktigt, men dess fördelar förblir obevisade, och dess användning bör undvikas hos alla patienter med svaga luftvägar eller förändrad mental status. Kramper kontrolleras av antikonvulsiva medel som fenobarbital eller diazepam , tillsammans med muskelavslappnande medel som dantrolen för att bekämpa muskelstelhet. Historiskt kloroform eller tunga doser av kloral , bromid , uretan eller amylnitrit använts för att hålla tillbaka konvulsioner. [ Citat behövs ] Eftersom mediciner som diazepam inte är effektiva för att lindra kramper i alla fall, kan samtidig användning av barbiturater och/eller propofol användas.
Förutsättningen för stryknintoxicitet är det "vakna" anfallet, där tonisk-klonisk aktivitet inträffar men patienten är alert och orienterad hela tiden och efteråt . Följaktligen visade George Harley (1829–1896) 1850 att curare (wourali) var effektiv för behandling av stelkramp och strykninförgiftning. Curare orsakar förlamning, och det är viktigt att notera att om anfallsaktivitet är närvarande, kommer användningen av muskelförlamning endast att maskera tecknen på pågående anfallsaktivitet trots pågående hjärnskador.
Historia
Strychnine var den första alkaloiden som identifierades i växter av släktet Strychnos , familjen Loganiaceae . Strychnos , namngiven av Carl Linnaeus 1753, är ett släkte av träd och klättrande buskar av Gentianales -ordningen. Släktet innehåller 196 olika arter och är fördelat över de varma regionerna i Asien (58 arter), Amerika (64 arter) och Afrika (75 arter). Frön och bark från många växter i detta släkte innehåller stryknin.
De toxiska och medicinska effekterna av Strychnos nux-vomica har varit välkända från det antika Indiens tid, även om själva den kemiska föreningen inte identifierades och karakteriserades förrän på 1800-talet. Invånarna i dessa länder hade historisk kunskap om arterna Strychnos nux-vomica och Saint-Ignatius böna ( Strychnos ignatii ) . Strychnos nux-vomica är ett träd hemma i de tropiska skogarna på Malabarkusten i södra Indien, Sri Lanka och Indonesien, som når en höjd av cirka 12 meter (39 fot). Trädet har en krokig, kort, tjock stam och träet är tätt kornigt och mycket hållbart. Frukten har en orange färg och är ungefär lika stor som ett stort äpple med hårt skal och innehåller fem frön, som är täckta med en mjuk ullliknande substans. De mogna fröna ser ut som tillplattade skivor, som är mycket hårda. Dessa frön är den främsta kommersiella källan till stryknin och importerades först till och marknadsfördes i Europa som ett gift för att döda gnagare och små rovdjur . Strychnos ignatii är en vedartad klätterbuske från Filippinerna. Växtens frukt, känd som Saint Ignatius böna, innehåller så många som 25 frön inbäddade i fruktköttet. Fröna innehåller mer stryknin än andra kommersiella alkaloider. Egenskaperna hos S. nux-vomica och S. ignatii är väsentligen de hos alkaloiden stryknin.
Strychnine upptäcktes först av de franska kemisterna Joseph Bienaimé Caventou och Pierre-Joseph Pelletier 1818 i Saint-Ignatius böna. I vissa Strychnos- växter finns också ett 9,10-dimetoxiderivat av stryknin, alkaloiden brucin . Brucin är inte lika giftigt som stryknin. Historiska register tyder på att preparat som innehåller stryknin (förmodligen) hade använts för att döda hundar, katter och fåglar i Europa så långt tillbaka som 1640. Det användes också under andra världskriget av Dirlewanger -brigaden mot civilbefolkningen.
Strukturen av stryknin bestämdes först 1946 av Sir Robert Robinson och 1954 syntetiserades denna alkaloid i ett laboratorium av Robert B. Woodward . Detta är en av de mest kända synteserna i den organiska kemins historia. Båda kemisterna vann Nobelpriset (Robinson 1947 och Woodward 1965).
Strychnine har använts som handlingsredskap i författaren Agatha Christies mordmysterier.
Prestandahöjare
Strychnine användes populärt som en atletisk prestationshöjare och rekreationsstimulerande medel i slutet av 1800-talet och början av 1900-talet, på grund av dess krampeffekter . Ett ökänt exempel på dess användning var under OS-maraton 1904 , när friidrottaren Thomas Hicks motvilligt fick ett hopkok av äggvita och konjak spetsad med en liten mängd stryknin av sina assistenter för att öka sin uthållighet. Hicks vann loppet, men hallucinerade [ misslyckad verifiering ] när han nådde mållinjen och kollapsade strax efter. Maximilian Theodor Buch föreslog det som ett botemedel mot alkoholism ungefär samtidigt. Det ansågs likna kaffe. Dess effekter är väl beskrivna i HG Wells novell The Invisible Man : titelkaraktären säger "Strychnine är en stor tonic ... för att ta slappheten ur en man." Dr Kemp, en bekant svarar: "Det är djävulen, ... Det är paleolitikum i en flaska."