Lolitrem B
|
|
| Namn | |
|---|---|
|
IUPAC-namn
(3S,4aR,4bR,5aS,5bS,16bS,18aS,19aS)-5b-hydroxi-1,1,10,10,12,12,16b,16c-oktametyl-3-(2-metyl-1-propen -1-yl)-1,4a,4b,6,7,7a,9,9a,10,12,12a,16,16b,16c,17,18,18a,19a-oktadekahydro-5bH-[2]bensofuro [5,6-e][1,3]dioxino[5 ,4 :2',3']oxireno[4',4a']chromeno[5',6':6,7]indeno[1,2- b]indol-13(8H)-on
|
|
| Identifierare | |
|
3D-modell ( JSmol )
|
|
| ChemSpider | |
| KEGG | |
|
PubChem CID
|
|
| UNII | |
|
|
|
|
| Egenskaper | |
| C42H55NO7 _ _ _ _ _ _ | |
| Molar massa | 685,8886 |
|
Om inte annat anges ges data för material i standardtillstånd (vid 25 °C [77 °F], 100 kPa).
|
|
Lolitrem B är ett av många toxiner som produceras av en svamp som kallas Epichloë festucae var. lolii ), som växer i Lolium perenne (perennt rajgräs). Svampen är symbiotisk med rajgräset; det skadar inte växten, och gifterna som den producerar dödar insekter som livnär sig på rajgräs. Lolitrem B är ett av dessa toxiner, men det är också skadligt för däggdjur. Skotten och blommorna av infekterat rajgräs har särskilt höga halter av lolitrem B, och när boskapen äter för mycket av dem får de fleråriga rajgräs vacklar . Vid låga doser darrar djuren och vid högre doser vacklar de, och vid högre doser blir djuren förlamade och dör. Djurens blodtryck går också upp. Effekten av lolitrem B kommer långsamt och avtar långsamt, eftersom den lagras i fett efter att rajgräset äts. Tillståndet är särskilt vanligt i Nya Zeeland och Australien, och växtförädlare där har försökt utveckla svampstammar som producerar toxiner som bara är skadliga för skadedjur och inte för däggdjur.
Lolitrem B påverkar en sorts jonkanal som kallas BK-kanaler . Dessa kanaler öppnas normalt tillfälligt för att tillåta neuroner och andra elektriskt känsliga celler, som vissa hjärtceller, att "återställas" efter att de avfyrats; lolitrem B blockerar dem, vilket förhindrar att neuronen eller hjärtcellen avfyras igen. Detta påverkar nerv- och hjärtfunktionen. Kanalen är också involverad i avslappning av blodkärlen, och blockering av kanalen får blodkärlen att dra ihop sig, vilket höjer blodtrycket.
Etymologi
Lolitrem B-toxinet härleder den första delen av sitt namn ('Loli') från svampens värd ( Lolium perenne ), den mellersta delen ('trem') på grund av skakningarna som toxinet är känt för att orsaka, och den sista delen av dess namn ('B') som en del av ett sätt att skilja mellan olika Lolitrems, baserat på deras skillnad i kemisk struktur (se 'Kemi').
Källor
Lolitrem B finns i flerårig rajgräs som har infekterats med svampen E. f. lolii (tidigare Neotyphodium lolii ). Denna svamp är en endofyt ; under en del av sin livscykel lever den inuti växter och växer mellan växtcellerna; den är mest utbredd i rajgrässtammen . Svampen producerar lolitrem B, ett av flera mykotoxiner som dödar skadedjur men som också kan vara nervgifter för däggdjur.
Giftighet
När djur äter rajgrässtammar infekterade med E. f. lolii de får ett tillstånd som kallas fleråriga rajgräs vacklar ; vid lindrig förgiftning får djuren darrningar, och vid svår förgiftning vacklar de och kollapsar. Hos hästar ses skakningar i ögonglobsmusklerna som är kraftigare vid ätning och träning. Lolitrem B kan också öka hjärtfrekvensen, blodtrycket, andningsfrekvensen och störa matsmältningsprocessen. Lolitrems utmärker sig bland tremorgena neurotoxiner eftersom de inducerar en långvarig effekt på motorisk funktion och hjärtfrekvens. Skakningarna kan pågå i timmar och vid höga koncentrationer kan de orsaka dödsfall. Hos djur orsakar lolitrem B oftare dödsfall relaterad till olyckliga olyckor som att falla i en damm. De neurotoxiska effekterna kan vändas helt.
Tröskelvärdet för toxicitet varierar mellan djurarter: för får hittades ett tröskelvärde på 1,8 - 2,0 mg/kg och för nötkreatur 1,55 mg/kg. Mätning av lolitrem B-koncentrationen i fettvävnad kan användas för att uppskatta mängden lolitrem B som konsumeras, och används för att fastställa dödsorsaken för nötkreatur som uppvisar neurologiska symtom. Lolitrem B verkar sannolikt synergistiskt med ergotamin för att öka den glatta muskelkontraktionen.
Epidemiologi
E. f. lolii infekterar rajgräs över hela världen, men fall av fleråriga rajgräs är sällsynta utanför Australien och Nya Zeeland; Orsakerna till detta är oklara men kan ha att göra med det målmedvetna urvalet av endofytinfekterat rajgräs av växtförädlare, som uppskattar dess motståndskraft mot skadedjur som är vanligare i Australien och Nya Zeeland än på andra ställen, och odlarnas monokultur . dessa länder.
Förebyggande
Växtförädlare har arbetat med mykologer i Australien och Nya Zeeland för att utveckla svampstammar som producerar mykotoxiner som är giftiga för skadedjur men inte för däggdjur. Tills de blir kommersiellt etablerade är det bästa förebyggandet att undvika att beta boskap på rajgräs när stjälkarna växer fram och medan plantan blommar (koncentrationerna är högst i den mogna blomställningen och i basen av plantan), och att undvika överbetning; när exponeringen för lolitrem B upphör, minskar symtomen gradvis.
Farmakologi
Lolitrem B elimineras snabbt från serum och har en halveringstid på 14 minuter. Lolitrem B är inte särskilt lösligt och lagras vanligtvis i fett efter intag och frisätts långsamt; detta är troligen varför dess effekter kommer långsamt och dröja kvar efter att intaget har upphört. Ju mer som intas, desto mer lagras i fett.
Lolitrem B riktar sig mot de kalciumaktiverade kaliumkanalerna med stor konduktans ( BK-kanaler ) och i synnerhet α-subenheten (hSlo) i BK-kanalerna . Dessa kanaler öppnas tillfälligt för att tillåta neuroner att "återställas" efter att de skjutit; lolitrem B blockerar dem, vilket förhindrar att neuronen avfyras igen efter att den depolariserats , vilket vid låga doser leder till skakningar och vid höga doser till förlamning och död.
Bindningsstället för lolitrem B är sannolikt lokaliserat i denna a-subenhet. När lolitrem B tillsätts försvinner kaliumströmmen snabbt och denna hämning kan inte vändas genom tvättning (denna reversering är möjlig för paxillin ). Men med tiden dissocierar lolitrem B långsamt från bindningsstället. Hämningen av lolitrem B är kalciumkoncentrationsberoende. Koncentrationen med hälften av den maximala inhiberingen ( IC50 ) för hSlo visade sig vara 3,7 ± 0,4 nM. Lolitrem B är ett mer potent neurotoxin in vitro jämfört med paxillin .
Lolitrem B blockerar företrädesvis den öppna konfigurationen av BK-kanaler , eftersom under höga kalciumkoncentrationer som främjar öppningen av BK-kanaler , ökar den skenbara affiniteten tre gånger. Hämningen av lolitrem B och dess affinitet skiljer sig med kalciumkoncentrationen. Lolitrem B har den högsta affiniteten för BK-kanaler när det finns en hög sannolikhet för en öppen konformation, alltså när kalciumet binder till högaffinitetsställena. Hämningen uppstår när kanalerna är i öppet tillstånd.
BK-kanaler motverkar vasokonstriktion i blodkärl vilket resulterar i vasorelaxation. Blockering av kanalerna leder till vasokonstriktion och till en ökning av blodtrycket. BK -kanalens a-subenhet uttrycks i muskel- och nervvävnad och BK-kanalerna är rikliga i hjärnan. BK -kanalerna modulerar frisättning av signalsubstanser, formen av aktionspotential och repetitiv avfyring. Hämning av kanalerna kan förklara varför det skulle finnas en ökad frisättning av excitatoriska signalsubstanser som resulterar i skakningar, ataxi, överkänslighet, ökad sammandragning av glatt muskulatur i tjocktarmen och en ökad hjärtfrekvens.
Kemi
Lolitrem B är den mest potenta medlemmen av lolitrem-familjen. Den har en indol - diterpenenhet samt en reaktiv epoxidgrupp .
Det ser strukturellt ut som paxillin som är en relaterad tremorinducerare. Det finns flera lolitrems som är märkta med en bokstav. Skillnaden mellan dem är positionen och antalet aryl- och hydroxylsubstituenter plus frånvaron eller närvaron av en I-ring. I-ringen verkar vara nödvändig för att långvariga skakningar ska uppstå. Intermediära metaboliter såsom terpendoler och paspalin kan bli lolitremer genom att lägga till två ringar (A och B) i C20-C21-positionen till indoldelen av molekylen.
Biosyntes
Produktionen av lolitrems – inklusive B – kräver 10 olika gener på ett lokus ( LTM- lokuset) som är organiserat i tre kluster. Dessa kluster separeras av stora AT-rika sekvenser. Kluster 1 innehåller generna ltmG, ltmK och ltmM. Kluster 2 innehåller ltmP, ltmF, ltmB, ltmQ och ltmC och kluster 3 ltmE och ltmJ Fyra gener från kluster 2 är ortologer av funktionellt karakteriserade paxillinagener, vilket innebär att generna visar homologa sekvenser. Generna i kluster 3 verkar vara unika för släktet Epichloë . Mycket av denna forskning om syntes av lolitrem har utförts av Young-gruppen inklusive Young et al 2005, 2006 och 2009. Young et al 2009 ger förutsägelser om variation i indol-diterpensyntesförmåga mellan Epichloë spp .
Se även
- Penitrem A - ett strukturellt besläktat svampneurotoxin som finns på rajgräs
