Minoxidil
 | |
 | |
| Kliniska data | |
|---|---|
| Handelsnamn | Loniten, Rogaine, andra |
| Andra namn | 2,4-diamino-6-piperidinopyrimidin-3-oxid |
| AHFS / Drugs.com | Monografi |
| MedlinePlus | a682608 |
| Licensdata | |
Graviditetskategori _ |
|
Administreringsvägar _ |
Genom munnen , aktuellt |
| ATC-kod | |
| Rättslig status | |
| Rättslig status |
|
| Farmakokinetiska data | |
| Ämnesomsättning | Främst levern |
| Eliminationshalveringstid _ | 4,2 timmar |
| Exkretion | Njure |
| Identifierare | |
| |
| CAS-nummer | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR/BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| ChEMBL | |
| PDB-ligand | |
| CompTox Dashboard ( EPA ) | |
| ECHA InfoCard | 100.048.959 |
| Kemiska och fysikaliska data | |
| Formel | C9H15N5O _ _ _ _ _ _ |
| Molar massa | 209,253 g·mol -1 |
| 3D-modell ( JSmol ) | |
| Smältpunkt | 248 °C (478 °F) |
| Vattenlöslighet | <1 |
| |
| |
  (vad är detta?)
| |
Minoxidil är ett läkemedel som används för behandling av högt blodtryck och håravfall . Det är ett blodtryckssänkande kärlvidgande medel . Det är tillgängligt som ett generiskt läkemedel på recept i oral tablettform och över disk som en aktuell vätska eller skum.
Medicinsk användning
Minoxidil, när det används för hypertoni, är i allmänhet reserverat för användning hos patienter med svår hypertoni som inte kan svara på minst två medel och ett diuretikum . Minoxidil administreras också i allmänhet med ett loopdiuretikum för att förhindra natrium- och kaliumretention . Det kan också orsaka reflextakykardi och ordineras därför med en betablockerare .
Håravfall
Minoxidil, applicerad lokalt, används för behandling av håravfall. Det är effektivt för att främja hårväxt hos personer med androgen alopeci oavsett kön. Minoxidil måste användas på obestämd tid för fortsatt stöd till befintliga hårsäckar och underhåll av eventuell återväxt av hår.
Lågdos oral minoxidil (LDOM) används off-label mot håravfall och för att främja håråterväxt. Oral minoxidil har visat sig vara ett effektivt och vältolererat behandlingsalternativ för patienter som har svårt med topikala formuleringar.
Bieffekter
Topiskt applicerad minoxidil tolereras i allmänhet väl, men vanliga biverkningar inkluderar klåda i ögat, klåda, irritation på det behandlade området och oönskad hårväxt på andra ställen på kroppen.
Alkohol och propylenglykol som finns i vissa utvärtes preparat kan torka hårbotten, vilket resulterar i mjäll och kontaktdermatit .
Biverkningar av oral minoxidil kan inkludera svullnad av ansikte och extremiteter, snabba hjärtslag eller yrsel. Hjärtskador, såsom fokal nekros av papillärmuskeln och subendokardiala områden i vänster kammare, har observerats hos laboratoriedjur som behandlats med minoxidil. Pseudoakromegali är en extremt sällsynt biverkning som rapporterats med stora doser av oral minoxidil. Sällsynta biverkningar är erektil dysfunktion , depression , ångest , minskad libido och hudsjukdomar. Tillfälligt håravfall är en vanlig bieffekt av minoxidilbehandling, en process som kallas "avfall".
2013 eller 2014 lades en sjuårig flicka in på ett barnsjukhus i Toulouse i Frankrike efter att ha fått i sig en tesked Alopexy (ett varumärke för minoxidil i Frankrike). Barnet kräktes konstant efter intag och visade hypotoni och takykardi i 40 timmar. Författarna till rapporten om incidenten betonade att produkten bör förvaras utom räckhåll för barn och uppmanade tillverkarna att överväga säkrare barnsäker förpackning.
Minoxidil kan orsaka hypertrichosis , även om det är ytterst sällsynt och reversibelt genom avbrytande av läkemedlet.
Farmakologi
Handlingsmekanism
Mekanismen genom vilken minoxidil främjar hårväxt är inte helt klarlagd . Minoxidil är en adenosin 5'-trifosfatkänslig kaliumkanalöppnare , som orsakar hyperpolarisering av cellmembran. Teoretiskt, genom att vidga blodkärlen och öppna kaliumkanaler, tillåter det mer syre, blod och näringsämnen till folliklarna . Dessutom innehåller minoxidil en kväveoxiddel och kan fungera som en kväveoxidagonist. Detta kan göra att folliklar i den telogena fasen tappas ut, som sedan ersätts av tjockare hårstrån i en ny anagen fas . Minoxidil är en prodrug som omvandlas genom sulfatering via sulfotransferasenzymet SULT1A1 till dess aktiva form , minoxidilsulfat . Effekten av minoxidil medieras av adenosin , vilket utlöser intracellulär signaltransduktion via både adenosin A1-receptorer och två undertyper av adenosin A2-receptorer ( A 2A- och A 2B -receptorer). Minoxidil fungerar som en aktivator av Kir6 / SUR2 -kanalen vid selektiv bindning till SUR2. Uttrycket av SUR2B i dermala papillceller kan spela en roll i produktionen av adenosin. Minoxidil inducerar celltillväxtfaktorer såsom VEGF, HGF, IGF-1 och förstärker HGF- och IGF-1-verkan genom aktivering av okopplad sulfonylureareceptor på plasmamembranet hos hudpapillceller.
Ett antal in vitro -effekter av minoxidil har beskrivits i monokulturer av olika hud- och hårsäckscelltyper inklusive stimulering av cellproliferation, hämning av kollagensyntes och stimulering av vaskulär endotelial tillväxtfaktor , prostaglandinsyntes och leukotrien B4- uttryck.
Minoxidil orsakar en omfördelning av cellulärt järn genom dess uppenbara förmåga att binda denna metalljon. Genom att binda järn i en Fenton-reaktiv form skulle produktion av intracellulär hydroxylradikal uppstå, men hydroxyl skulle omedelbart fångas upp och avlägsnas av minoxidilen för att generera en nitroxylradikal. Det antas att denna nitroxylradikal kommer att kunna reduceras med glutation för att reformera minoxidil. En sådan process skulle cykla tills minoxidil annars metaboliseras och skulle resultera i snabb glutationutarmning med glutationdisulfidbildning och därför med samtidig konsumtion av NADPH / NADH och andra reducerande ekvivalenter. Minoxidil hämmade PHD genom att störa den normala funktionen av askorbat , en kofaktor för enzymet, vilket ledde till en stabilisering av HIF-1α-protein och en efterföljande aktivering av HIF-1 . I en angiogenesanalys in vivo ökade millimolar minoxidil blodkärlsbildningen på ett VEGF-beroende sätt. Minoxidil-hämning av PHD sker genom att avbryta askorbatbindningen till järn. Den strukturella egenskapen att placera aminer intill kväveoxid kan ge förmågan hos millimolar minoxidil att kelatera järn och därigenom hämma PHD. Minoxidil har förmåga att tetrahydrobiopterin som en kofaktor för kväveoxidsyntas.
Minoxidil stimulerar produktionen av prostaglandin E 2 genom att aktivera COX-1 och prostaglandin endoperoxidsyntas-1 men hämmar prostacyklinproduktionen . Dessutom förstärktes uttrycket av prostaglandin E2 - receptorn, den mest uppreglerade målgenen i β-catenin -vägen för DP-celler, av minoxidil, vilket kan göra det möjligt för hårsäckar att växa kontinuerligt och bibehålla den anagena fasen.
På grund av minoxidils anti-fibrotiska aktivitet kan hämning av enzymet lysylhydroxylas som finns i fibroblaster resultera i syntes av kollagen med hydroxylysinbrist . Minoxidil kan också potentiellt stimulera elastogenes i aortas glatta muskelceller och i hudfibroblaster på ett dosberoende sätt. Hos hypertensiva råttor ökar minoxidil elastinnivån i mesenteriala, buk- och njurartärerna genom en minskning av " elastas "-enzymaktiviteten i dessa vävnader. Hos råttor minskar kaliumkanalöppnare kalciuminflöde som hämmar elastingentranskription genom extracellulär signalreglerad kinas 1/2 ( ERK 1/2 )-aktivatorprotein 1-signalväg. ERK 1/2 ökar, genom elastingentranskription, innehållet av adekvat tvärbunden elastisk fiber som syntetiseras av glatta muskelceller och minskar antalet celler i aortan.
Minoxidil har alfa 2-adrenoceptoragonistaktivitet , stimulerar det perifera sympatiska nervsystemet (SNS) genom karotis och aorta baroreceptorreflexer . Minoxidil-administrering medför också en ökning av plasmareninaktivitet, till stor del på grund av den tidigare nämnda aktiveringen av SNS . Denna aktivering av renin-angiotensinaxeln föranleder ytterligare ökad biosyntes av aldosteron ; Medan aldosteronnivåerna i plasma och urin ökar tidigt under behandlingen med minoxidil, tenderar dessa värden över tiden att normaliseras förmodligen på grund av accelererad metabolisk clearance av aldosteron i samband med levervasodilatation.
Minoxidil kan vara involverad i hämningen av serotonerga ( 5-HT2) receptorer.
Minoxidil kan öka blodtumörbarriärpermeabiliteten på ett tidsberoende sätt genom att nedreglera tight junction proteinuttryck och denna effekt kan relateras till ROS / RhoA / PI3K / PKB signalväg. Minoxidil ökar ROS- koncentrationen avsevärt jämfört med obehandlade celler.
Minoxidilbehandling in vitro resulterade i en 0,22-faldig förändring för 5α-R2 (p < 0,0001). Denna antiandrogena effekt av minoxidil, som visas genom betydande nedreglering av 5a-R2-genuttryck i HaCaT-celler, kan vara en av dess verkningsmekanismer vid alopeci.
Minoxidil är mindre effektivt när området för håravfall är stort. Dessutom har dess effektivitet till stor del visats hos yngre män som har upplevt håravfall i mindre än 5 år. Användning av Minoxidil är endast indicerat för centralt ( vertex ) håravfall. Två kliniska studier genomförs i USA för en medicinsk anordning som kan göra det möjligt för patienter att avgöra om de sannolikt kommer att dra nytta av minoxidilbehandling.
Tillstånd som Cantú syndrom har visat sig efterlikna de farmakologiska egenskaperna hos minoxidil.
Kemi
Minoxidil är ett luktfritt, vitt till benvitt, kristallint pulver (kristaller från metanol-acetonitril). När den upphettas till sönderdelning avger den giftiga ångor av kväveoxider. Det sönderdelas vid 259-261 °C.
Löslighet (mg/ml): propylenglykol 75, metanol 44, etanol 29, 2-propanol 6,7, dimetylsulfoxid 6,5, vatten 2,2, kloroform 0,5, aceton < 0,5, etylacetat <0,5, dietyleter <0,5, bensen <0,5, bensen <0,5.
4.61
Kommersiellt tillgänglig minoxidil topikal lösning bör förvaras vid en temperatur på 20-25 °C. Extemporeformuleringar av minoxidil har rapporterats ha varierande stabilitet, beroende på vehikel och beredningsmetod, och FDA begär att läkare och farmaceuter avstår från att bereda extempore topikala formuleringar med kommersiellt tillgängliga minoxidiltabletter. Minoxidil tabletter ska förvaras i väl tillslutna behållare vid 15-30 °C.
Minoxidil, 6-amino-1,2-dihydro-1-hydroxi-2-imino-4-piperidinopyrimidin, syntetiseras från barbitursyra , vars reaktion med fosforoxiklorid ger 2,4,6-triklorpyrimidin. Vid reaktion med ammonium förvandlas detta till 2,4-diamino-6-klorpyrimidin. Därefter genomgår den resulterande 2,4-diamino-6-klorpyrimidinen reaktion med 2,4-diklorfenol i närvaro av kaliumhydroxid, vilket ger 2,4-diamino-6-(2,4-diklorfenoxi)-pyrimidin. Oxidation av denna produkt med 3-klorperbensoesyra ger 2,4-diamino-6-(2,4-diklorfenoxi)pyrimidin-3-oxid, vars 2,4-diklorfenoxylgrupp är ersatt med en piperidingrupp vid hög temperatur, ger minoxidil.
En annan syntesmetod visas här:
Föreningar relaterade till minoxidil inkluderar kopexil (diaminopyrimidinoxid).
Historia
Första ansökan
Minoxidil utvecklades i slutet av 1950-talet av Upjohn Company (blev senare en del av Pfizer ) för att behandla sår . I försök med hundar botade substansen inte sår, utan visade sig vara en kraftfull vasodilator. Upjohn syntetiserade över 200 varianter av föreningen, inklusive den som utvecklades 1963 och fick namnet minoxidil. Dessa studier resulterade i att US Food and Drug Administration (FDA) godkände minoxidil (med varumärket 'Loniten') i form av orala tabletter för att behandla högt blodtryck 1979.
Hårväxt
När Upjohn fick tillstånd från US Food and Drug Administration (FDA) att testa det nya läkemedlet som medicin mot högt blodtryck kontaktade de Charles A. Chidsey MD, docent i medicin vid University of Colorado School of Medicine . Han genomförde två studier, den andra studien visade oväntad hårväxt. Förbryllad över denna bieffekt rådfrågade Chidsey Guinter Kahn (som medan en dermatologibo vid University of Miami var den första att observera och rapportera hårutveckling på patienter som använder minoxidil-plåstret) och diskuterade möjligheten att använda minoxidil för att behandla håravfall .
Kahn tillsammans med sin kollega Paul J. Grant MD hade skaffat en viss mängd av läkemedlet och genomfört sin egen forskning, eftersom de var först med att observera biverkningar. Varken Upjohn eller Chidsey var vid den tiden medvetna om biverkningarna av hårväxt. De två läkarna hade experimenterat med en 1-procentig lösning av minoxidil blandad med flera alkoholbaserade vätskor. Båda parter lämnade in patent för att använda läkemedlet för att förebygga håravfall, vilket resulterade i en decennielång rättegång mellan Kahn och Upjohn, som slutade med att Kahns namn inkluderades i ett konsoliderat patent (US #4 596 812 Charles A Chidsey, III och Guinter Kahn) i 1986 och royalties från företaget till både Kahn och Grant.
Samtidigt var effekten av minoxidil på förebyggande av håravfall så tydlig att läkare på 1980-talet skrev ut Loniten off-label till sina skalliga patienter.
I augusti 1988 godkände FDA läkemedlet för behandling av skallighet hos män under varumärket "Rogaine" (FDA avvisade Upjohns förstahandsval, Regain, som vilseledande). Byrån drog slutsatsen att även om "produkten inte kommer att fungera för alla", hade 39 % av de studerade männen "måttlig till tät hårväxt på huvudet". "Men's Rogaine", som marknadsförs av Johnson & Johnson, blev patentskyddad den 20 januari 2006.
1991 gjorde Upjohn produkten tillgänglig för kvinnor. "Women's Rogaine", som marknadsförs av Johnson & Johnson, blev patentskyddad den 14 februari 2014.
Samhälle och kultur
Ekonomi
I februari 1996 godkände FDA både över-the-counter försäljning av medicinen och produktionen av generiska formuleringar av minoxidil. Upjohn svarade på det genom att sänka priserna till halva priset på det receptbelagda läkemedlet och genom att släppa en receptbelagd 5%-formel av Rogaine 1997. 1998 godkändes en 5-procentig formulering av minoxidil för receptfri försäljning av FDA. Formeln med 5 % aerosolskum godkändes för medicinsk användning i USA 2006. De generiska versionerna av skumformeln med 5 % aerosol godkändes 2017.
Under 2017 publicerade JAMA en studie av apotekspriser i fyra stater för 41 receptfria minoxidilprodukter som var "könsspecificerade". Författarna fann att medelpriset för minoxidillösningar var detsamma för kvinnor och män trots att kvinnornas formuleringar var 2 % och männens var 5 %, medan medelpriset för minoxidilskum, som alla var 5 %, var 40 % högre för kvinnor. Författarna noterade att detta var första gången könsbaserad prissättning hade visats för ett läkemedel.
Märkesnamn
Från och med juni 2017 marknadsfördes Minoxidil under många varumärken världen över: Alomax, Alopek, Alopexy, Alorexyl, Alostil, Aloxid, Aloxidil, Anagen, Apo-Gain, Axelan, Belohair, Boots Hair Loss Treatment, Botafex, Capillus, Carexidil, Coverit , Da Fei Xin, Dilaine, Dinaxcinco, Dinaxil, Ebersedin, Eminox, Folcare, Guayaten, Hair Grow, Hair-Treat, Hairgain, Hairgaine, Hairgrow, Hairway, Headway, Inoxi, Ivix, Keranique, Lacovin, Locemix, Loniten, Lonnoten, Lonolox, Lonoten, Loxon, ME Medic, Maev-Medic, Mandi, Manoxidil, Mantai, Men's Rogaine, Minodil, Minodril, Minostyl, Minovital, Minox, Minoxi, Minoxidil, Minoxidilum, Minoximen, Minoxiten, Minscalp, Mintop, Modil, Morr, Moxidil, Neo-Pruristam, Neocapil, Neoxidil, Nherea, Noxidil, Oxofenil, Pilfud, Pilogro, Pilomin, Piloxidil, Re-Stim, Re-Stim+, Recrea, Regain, Regaine, Regaxidil, Regro, Regroe, Regrou, Återväxt, Återuppliva, Renobell Locion, Reten, Rexidil, Rogaine, Rogan, Si Bi Shen, Splendora, Superminox, Trefostil, Tricolocion, Tricoplus, Tricovivax, Tricoxane, Trugain, Tugain, Unipexil, Vaxdil, Vius, Women's Regaine, Xenogrow, Xtreme Boost, Xue Rui, Ylox och Zeldilon. Det marknadsfördes också som kombinationsläkemedel med amifampridin under varumärkena Gainehair och Hair 4 U, och som en kombination med tretinoin och clobetasol under varumärket Sistema GB.
Veterinär användning
Minoxidil misstänks vara mycket giftigt för katter , även i små doser, eftersom det finns rapporterade fall av katter som dör kort efter att ha kommit i kontakt med minimala mängder av ämnet.
externa länkar
- "Minoxidil" . Läkemedelsinformationsportal . US National Library of Medicine.
- "Minoxidil Topical" . MedlinePlus .
