Poneratoxin

Poneratoxinidentifierare
_
Symbol Poneratoxin
SCOP2 1G92 / SCOPe / SUPFAM
OPM superfamilj 151
OPM-protein 1g92

Poneratoxin är en förlamande neurotoxisk peptid tillverkad av kulmyran Paraponera clavata . Det förhindrar inaktivering av spänningsstyrda natriumkanaler och blockerar därför den synaptiska överföringen i det centrala nervsystemet . Specifikt verkar poneratoxin på spänningsstyrda natriumkanaler i skelettmuskelfibrer , vilket orsakar förlamning och nociceptiva fibrer, vilket orsakar smärta. Det är betygsatt som ett 4 plus på Schmidt sting pain index , högsta möjliga betyg med det systemet, och dess effekter kan orsaka vågor av smärta upp till tolv timmar efter ett enda stick. Schmidt beskriver det som "ren, intensiv, lysande smärta...som att gå över flammande kol med en tretumsspik inbäddad i hälen." Det studeras dessutom för dess användning i biologiska insekticider.

Handlingsmekanism

Schematiskt visar normala öppna och inaktiverade spänningsstyrda natriumkanaler till vänster. Vid bindning av poneratoxin tvingas natriumkanalen att förbli i öppet tillstånd, utan att kunna inaktiveras. Detta leder till förlängning av aktionspotentialer, vilket är förknippat med smärtan från kulmyrstick.

Sammantaget stör poneratoxin normal funktion av spänningsstyrda natriumkanaler hos både ryggradsdjur och ryggradslösa djur . Det orsakar upprepad eldning och förlängning av aktionspotentialer , särskilt i insekters centrala nervsystem . Ökningen av signalering är det som orsakar den intensiva smärtan från kulmyrsting .

Poneratoxin är i ett inaktivt tillstånd när det lagras i myrgiftreservoaren på grund av reservoarens sura förhållanden, men det blir giftigt när det aktiveras via en flerstegsprocess. Kombinationen av poneratoxinbindning till ett cellmembran (för att verka på en spänningsstyrd natriumkanal) och förflyttningen från sura förhållanden i myrgiftreservoaren till basiska förhållanden vid målplatsen leder till att poneratoxin genomgår en konformationsförändring som aktiverar det .

Catterall et al. hypotesen att vissa polypeptidneurotoxiner som modifierar spänningsstyrda kanaler fungerar via en "spänningssensor-infångningsmekanism" . Hypotesen säger att neurotoxiner som liknar poneratoxin, såsom alfa-skorpiontoxiner , verkar på natriumkanaler via bindning till kanalernas receptorställe 3, vilket normalt påverkar kanalernas förmåga att inaktiveras. Därför påverkar neurotoxiner från receptorställe 3 ofta natriumkanaler genom att bromsa eller blockera inaktivering. Normalt genomgår regionen av kanalen där neurotoxinreceptorställe 3 är en konformationsförändring av en utåtgående rörelse för att leda till inaktivering. Receptorställe 3 neurotoxiner föreslås för att förhindra denna konformationsförändring via interaktion med sura och hydrofoba aminosyrarester på det stället.

När grodskelettmuskelfibrer exponerades för poneratoxin fann man att poneratoxin främst påverkade spänningsberoende natriumkanaler genom att minska toppnatriumströmmen och även inducera en långsam natriumström. Denna kombination resulterade i att natriumkanalerna aktiverades vid mycket negativa potentialer och deaktiverades mycket långsamt, ett fenomen som vanligtvis ses i exciterbara vävnader. Poneratoxin anses vara en långsamverkande agonist för glatta muskler .

Strukturera

Poneratoxinpeptiden lagras i en inaktiv peptid med 25 rester (aminosyrasekvens FLPLLILGSLLMTPPVIQAIHDAQR) i giftreservoaren i Paraponera clavata . Den sekundära strukturen kännetecknas av ett helix-turn-helix- motiv: två alfa-spiraler förbundna med en beta-turn .

Poneratoxin införs i plasmamembranet. Blå regioner är hydrofila och röda regioner är hydrofoba

De två alfaspiralerna bildas av resterna 3–9 vid N-terminalen och resterna 17–24 vid C-terminalen, och de är förbundna med beta -svängen vid resterna 11–16. Ur ett tredimensionellt perspektiv bildar denna struktur en föredragen V-form med de två spiralerna som genomgår lösa icke-kovalenta interaktioner med varandra. Detta är anmärkningsvärt på grund av dess strukturella likhet med andra peptider som interagerar med membranet, och indikerar att poneratoxin också kommer att interagera med membranet och därigenom påverka inbäddade spänningsstyrda natriumkanaler . Dessutom skiftar peptidens struktur från en slumpmässig spole till den strukturerade helix-turn-helixen när den introduceras till en lipiddubbelskiktsmiljö , vilket indikerar att detta motiv är viktigt för att interagera med membranet.

De två alfaspiralerna har dock markant olika egenskaper. Den N-terminala alfahelixen är apolär, innehåller en central hydrofob kärna med hydrofila rester i vardera änden och är oladdad. Den liknar sin struktur till en transmembransignalpeptid , vilket innebär att den kommer att förankras vid membranet genom att begrava den hydrofoba kärnan i dubbelskiktet. I synnerhet är den skrymmande och mycket hydrofoba fenylalaninresten viktig för att interagera med oladdade lipiddubbelskikt, såsom de som består av fosfatidylkolin . Den C-terminala alfahelixen är amfipatisk med en sida som visar polära och laddade rester, och den andra visar opolära rester, vilket driver införandet i plasmamembranet. Specifikt visades det positivt laddade argininet och de opolära alaninresterna båda vara väsentliga för poneratoxinstyrkan. Se figuren där de hydrofoba (röda) och hydrofila (blå) regionerna av poneratoxin och lipiddubbelskiktet är i linje, vilket visar att strukturen har utvecklats för att infogas i membranet, vilket kommer att främja interaktion med de spänningsstyrda natriumkanalerna .

Toxikologi

Många anser att ett stick från en kulmyra liknar känslan av att bli skjuten. Justin Schmidt , en entomolog som utvecklade Schmidt sting pain index , beskrev det som "ren, intensiv, lysande smärta ... som att gå över flammande kol med en tre-tums spik inbäddad i hälen", och betraktar sticket från en kula myra vara det mest smärtsamma insektsstick han har upplevt. Smärtan från kulmyrstick kan vara i många timmar, till och med upp till 24 timmar. Både den enorma smärtan och varaktigheten av sticket beror på effekterna av poneratoxin. Förutom den ökända smärtan inkluderar symtom på stick från kulmyror (liksom stick från andra myror av släktet Paraponera såväl som släktet Dinoponera ) feber, kallsvettning, illamående, kräkningar, lymfadenopati och hjärtarytmier . [ citat behövs ]

Toxicitetsanalyser har funnit att LT 50 för poneratoxin, levererat via virala injektioner till S. frugiperda- larver, var 131 timmar efter injektion. En dos på 10 5 pfu poneratoxin var tillräcklig för att döda S. frugiperda -larverna, och en dos på 10 ng kunde förlama dem. Baserat på dessa experiment tror forskare att poneratoxin kan vara en bra kandidat som bioinsekticid på grund av dess neurotoxicitet mot andra insekter, vilket gör det kapabelt att immobilisera eller till och med döda insekter som är infekterade med det. Framställning av ett rekombinant virus genom att konstruera ett baculovirus som uttrycker poneratoxin har föreslagits.

Se även

externa länkar

Hämtad från " https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Poneratoxin&oldid=1115871732 "