Exotoxin

Denna figur visar att exotoxiner utsöndras av bakterieceller, till exempel Clostridium botulinum, och är toxiska för somatiska celler. Somatiska celler har antikroppar på cellväggen för att rikta exotoxiner och binda till dem, vilket förhindrar invasionen av somatiska celler. Bindningen av exotoxinet och antikroppen bildar en antigen-antikroppsinteraktion och exotoxinerna är målinriktade för förstörelse av immunsystemet. Om denna interaktion inte inträffar binder exotoxinerna till exotoxinreceptorerna som finns på cellytan och orsakar värdcellens död genom att hämma proteinsyntesen. Denna figur visar också att applicering av värme eller kemikalier på exotoxiner kan resultera i deaktivering av exotoxiner. De inaktiverade exotoxinerna kallas toxoider och de är inte skadliga för somatiska celler.

Ett exotoxin är ett toxin som utsöndras av bakterier . Ett exotoxin kan orsaka skada på värden genom att förstöra celler eller störa normal cellmetabolism . De är mycket potenta och kan orsaka stora skador på värden. Exotoxiner kan utsöndras eller, liknande endotoxiner , kan frisättas under lysering av cellen. Gramnegativa patogener kan utsöndra yttre membranvesiklar som innehåller lipopolysackarid endotoxin och vissa virulensproteiner i det gränsande membranet tillsammans med några andra toxiner som intra-vesikulärt innehåll, vilket ger en tidigare oförutsedd dimension till den välkända eukaryotprocessen av membranvesikelhandel . ganska aktiv vid gränssnittet mellan värd och patogen .

De kan utöva sin effekt lokalt eller ge systemiska effekter. Välkända exotoxiner inkluderar: botulinumtoxin producerat av Clostridium botulinum ; Corynebacterium diphtheriae toxin, producerat under livshotande symtom på difteri ; tetanospasmin producerat av Clostridium tetani . De toxiska egenskaperna hos de flesta exotoxiner kan inaktiveras genom värme eller kemisk behandling för att producera en toxoid . Dessa behåller sin antigena specificitet och kan användas för att producera antitoxiner och, när det gäller difteri och stelkrampstoxoider, används som vaccin.

Exotoxiner är mottagliga för antikroppar som produceras av immunsystemet , men vissa exotoxiner är så giftiga att de kan vara dödliga för värden innan immunsystemet har en chans att bygga upp försvar mot dem. I sådana fall kan antitoxin, antiseruminnehållande antikroppar, ibland injiceras för att ge passiv immunitet .

Typer

Många exotoxiner har kategoriserats. Denna klassificering, även om den är ganska uttömmande, är inte det enda systemet som används. Andra system för att klassificera eller identifiera toxiner inkluderar:

  • Genom att organismen genererar toxinet
  • Av organism mottaglig för toxinet
  • Genom utsöndringssystem som används för att frigöra toxinet (till exempel toxiska effektorer av utsöndringssystem av typ VI )
  • Efter vävnadsmåltyp som är mottaglig för toxinet ( neurotoxiner påverkar nervsystemet, kardiotoxiner påverkar hjärtat, etc.)
  • Efter struktur (till exempel AB5-toxin )
  • Efter domänarkitektur för toxinet (till exempel polymorfa toxiner )
  • Genom giftets förmåga att uthärda i fientliga miljöer, såsom värme, torrhet, strålning eller salthalt. I detta sammanhang innebär "labil" känslighet och "stabil" antyder brist på känslighet.
  • Med en bokstav, som "A", "B" eller "C", för att kommunicera i vilken ordning de identifierades.

Samma exotoxin kan ha olika namn, beroende på forskningsområde.

Typ I: cellytaktiv

Typ I-toxiner binder till en receptor på cellytan och stimulerar intracellulära signalvägar. Två exempel beskrivs nedan.

Superantigener

Superantigener produceras av flera bakterier. De bäst karakteriserade superantigenerna är de som produceras av stammarna Staphylococcus aureus och Streptococcus pyogenes som orsakar toxiskt chocksyndrom . Superantigener överbryggar MHC klass II- proteinet på antigenpresenterande celler med T-cellsreceptorn på ytan av T-celler med en speciell Vβ-kedja. Som en konsekvens aktiveras upp till 50 % av alla T-celler, vilket leder till massiv utsöndring av proinflammatoriska cytokiner , som ger symptomen på toxisk chock.

Värmestabila enterotoxiner

Vissa stammar av E. coli producerar värmestabila enterotoxiner (ST), som är små peptider som klarar värmebehandling vid 100 °C. Olika ST känner igen distinkta receptorer på cellytan och påverkar därigenom olika intracellulära signalvägar. Till exempel binder STa enterotoxiner och aktiverar membranbundet guanylatcyklas, vilket leder till den intracellulära ackumuleringen av cyklisk GMP och nedströms effekter på flera signalvägar. Dessa händelser leder till förlust av elektrolyter och vatten från tarmceller.

Typ II: membranskadande

Membranskadande toxiner uppvisar hemolysin- eller cytolysinaktivitet in vitro . Emellertid är induktion av cellys kanske inte den primära funktionen för toxiner under infektion. Vid låga koncentrationer av toxin kan mer subtila effekter såsom modulering av värdcellssignaltransduktion observeras i frånvaro av cellys. Membranskadande toxiner kan delas in i två kategorier, de kanalbildande toxiner och toxiner som fungerar som enzymer som verkar på membranet.

Kanalbildande gifter

De flesta kanalbildande toxiner , som bildar porer i målcellsmembranet, kan klassificeras i två familjer: de kolesterolberoende toxinerna och RTX-toxinerna.

  • Kolesterolberoende cytolysiner

Bildning av porer av kolesterolberoende cytolysiner (CDC) kräver närvaro av kolesterol i målcellen. Storleken på porerna som bildas av medlemmar i denna familj är extremt stora: 25-30 nm i diameter. Alla CDC utsöndras av typ II- sekretionssystemet ; undantaget är pneumolysin , som frigörs från cytoplasman av Streptococcus pneumoniae när bakterierna lyser.

CDC:erna Streptococcus pneumoniae Pneumolysin, Clostridium perfringens perfringolysin O och Listeria monocytogenes listeriolysin O orsakar specifika modifieringar av histoner i värdcellskärnan , vilket resulterar i nedreglering av flera gener som kodar för proteiner som är involverade i det inflammatoriska svaret . Histonmodifiering involverar inte den porbildande aktiviteten hos CDC:erna.

  • RTX-toxiner

RTX-toxiner kan identifieras genom närvaron av en specifik tandem upprepad sekvens med nio aminosyror i proteinet. Prototypmedlemmen av RTX-toxinfamiljen är hemolysin A (HlyA) från E. coli . [ citat behövs ] RTX finns också i Legionella pneumophila .

Enzymatiskt aktiva toxiner

Ett exempel är α-toxinet från C. perfringens , som orsakar gasen gangrän ; α-toxin har fosfolipasaktivitet .

Typ III: intracellulär

Typ III exotoxiner kan klassificeras efter deras sätt att komma in i cellen, eller genom deras mekanism när de väl kommit in.

Efter ingångssätt

Intracellulära toxiner måste kunna få tillgång till målcellens cytoplasma för att utöva sina effekter.

  • Vissa bakterier levererar toxiner direkt från sin cytoplasma till målcellens cytoplasma genom en nålliknande struktur. Effektorproteinerna som injiceras av typ III- sekretionsapparaten från Yersinia i målceller är ett exempel.
  • En annan grupp av intracellulära toxiner är AB-toxiner . 'B'-subenheten ( b inding ) fäster vid målregioner på cellmembranen, 'A'-subenheten ( aktiv ) går in genom membranet och har en enzymatisk funktion som påverkar inre cellulära biomekanismer. Ett vanligt exempel på denna A-subenhetsaktivitet kallas ADP-ribosylering där A-subenheten katalyserar tillägget av en ADP-ribosgrupp på specifika rester på ett protein. Strukturen av dessa toxiner möjliggör utveckling av specifika vacciner och behandlingar. Vissa föreningar kan kopplas till B-enheten, vilket i allmänhet inte är skadligt, vilket kroppen lär sig att känna igen och som framkallar ett immunsvar . Detta gör att kroppen kan upptäcka det skadliga toxinet om det påträffas senare, och att eliminera det innan det kan skada värden. Toxiner av denna typ inkluderar koleratoxin , pertussis-toxin , Shiga-toxin och värmelabilt enterotoxin från E. coli .

Genom mekanism

Väl i cellen verkar många av exotoxinerna vid de eukaryota ribosomerna (särskilt 60S ), som proteinsynteshämmare . (Ribosomstrukturen är en av de viktigaste skillnaderna mellan eukaryoter och prokaryoter, och på sätt och vis är dessa exotoxiner den bakteriella motsvarigheten till antibiotika som klindamycin .)

Andra intracellulära toxiner hämmar inte direkt proteinsyntesen.

  • Till exempel koleratoxin ADP-ribosylerar, vilket aktiverar vävnadsadenylatcyklas för att öka koncentrationen av cAMP, vilket orsakar förflyttning av enorma mängder vätska och elektrolyter från slemhinnan i tunntarmen och resulterar i livshotande diarré.
  • Ett annat exempel är Pertussis toxin .

Extracellulär matrisskada

Dessa "gifter" tillåter vidare spridning av bakterier och, som en konsekvens, djupare vävnadsinfektioner. Exempel är hyaluronidas och kollagenas . Dessa molekyler är emellertid enzymer som utsöndras av en mängd olika organismer och anses vanligtvis inte vara toxiner. De kallas ofta virulensfaktorer , eftersom de tillåter organismerna att röra sig djupare in i värdvävnaderna.

Medicinska tillämpningar

Vaccinationer

Exotoxiner har använts för att producera vacciner. Denna process innebär att inaktivera toxinet, skapa en toxoid som inte framkallar toxinrelaterad sjukdom och som tolereras väl. Ett allmänt använt toxoidvaccin är DPT-vaccinet , som vanligtvis administreras i flera doser under barndomen med adjuvans och boosters för långsiktig immunitet. DPT-vaccin skyddar mot pertussis- , stelkramps- och difteriinfektioner , orsakade av de exotoxinproducerande Bordetella pertussis , Clostridium tetani respektive Corynebacterium diphtheriae . Vaccination med toxoiderna genererar antikroppar mot exotoxinerna, vilket bildar immunologiskt minne som skydd mot efterföljande infektioner. DPT-vaccinationen kan orsaka negativa biverkningar, såsom svullnad, rodnad och feber, och är kontraindicerat i vissa populationer. Effektiva vaccinationsscheman har minskat dödligheten kopplad till kikhosta, stelkramp och difteri, men formella kontrollerade försök för att testa vaccinets effektivitet har inte genomförts. Dessutom kvarstår pertussis endemiskt och är en av de vanligaste orsakerna till dödsfall som kan förebyggas med vaccin.

Cancer behandling

Eftersom exotoxiner är mycket potenta har det skett utveckling i deras tillämpning för cancerbehandling. Cancerceller kan elimineras utan att förstöra normala celler som vid kemoterapi eller strålning genom att fästa en antikropp eller receptorligand till exotoxinet, vilket skapar ett rekombinant toxin som är riktat mot vissa celler. Cancercellen dödas när toxinet är internaliserat; till exempel Pseudomonas exotoxin proteinsyntesen efter cellulärt upptag. Flera versioner av rekombinant exotoxin A, utsöndrat av Pseudomonas aeruginosa , har gått in i kliniska prövningar mot tumörtillväxt men har ännu inte godkänts av Food and Drug Administration (FDA). Ett rekombinant difteri-exotoxin har godkänts av FDA för behandling av kutant T-cellslymfom, en cancer i immunsystemet. Ytterligare tester för att förbättra den kliniska effektiviteten av behandling med rekombinanta exotoxiner fortsätter.

Se även

  1. ^   Ryan, Kenneth J.; Ray, C. George, red. (2010). Sherris medicinsk mikrobiologi (5:e upplagan). New York: McGraw Hill Medical. ISBN 978-0-07-160402-4 .
  2. ^   Skrivbordsuppslagsverk av mikrobiologi . Amsterdam: Elsevier Academic Press. 2004. sid. 428. ISBN 978-0-12-621361-4 .
  3. ^ "Bakteriell patogenes: Bakteriella faktorer som skadar värden - producerande exotoxiner" . Arkiverad från originalet 2010-07-27 . Hämtad 2008-12-13 .
  4. ^    Tweten RK (oktober 2005). "Kolesterolberoende cytolysiner, en familj av mångsidiga porbildande toxiner" . Infektion och immunitet . 73 (10): 6199–209. doi : 10.1128/IAI.73.10.6199-6209.2005 . PMC 1230961 . PMID 16177291 .
  5. ^    Hamon MA, Batsché E, Régnault B, Tham TN, Seveau S, Muchardt C, Cossart P (augusti 2007). "Histonmodifieringar inducerade av en familj av bakteriella toxiner" . Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 104 (33): 13467–72. Bibcode : 2007PNAS..10413467H . doi : 10.1073/pnas.0702729104 . PMC 1948930 . PMID 17675409 .
  6. ^    D'Auria G, Jiménez N, Peris-Bondia F, Pelaz C, Latorre A, Moya A (januari 2008). "Virulensfaktor rtx i Legionella pneumophila, bevis som tyder på att det är ett modulärt multifunktionellt protein" . BMC Genomics . 9 : 14. doi : 10.1186/1471-2164-9-14 . PMC 2257941 . PMID 18194518 .
  7. ^   Machunis-Masuoka E, Bauman RW, Tizard IR (2004). Mikrobiologi . San Francisco: Pearson/Benjamin Cummings. ISBN 978-0-8053-7590-9 .
  8. ^ a b c d e    Scott LJ, McCormack PL (februari 2013). "Reducerat antigen, kombinerat difteri-, stelkramps- och acellulärt pertussisvaccin, adsorberat (boostrix(®)): en guide till dess användning som en endos booster-immunisering mot pertussis". BioDrugs . 27 (1): 75–81. doi : 10.1007/s40259-012-0009-y . PMID 23329401 . S2CID 18873223 .
  9. ^ a b   Zarei S, Jeddi-Tehrani M, Akhondi MM, Zeraati H, Pourheidari F, Ostadkarampour M, Tavangar B, Shokri F (juni 2009). "Primär immunisering med ett trippelt difteri-stelkramp-helcellskikhostavaccin hos iranska spädbarn: en analys av antikroppssvar" . Iransk tidskrift för allergi, astma och immunologi . 8 (2): 85–93. PMID 19671937 .
  10. ^ a b   Thierry-Carstensen B, Jordan K, Uhlving HH, Dalby T, Sørensen C, Jensen AM, Heilmann C (augusti 2012). "En randomiserad, dubbelblind klinisk prövning utan underlägsenhet på säkerheten och immunogeniciteten hos ett stelkramps-, difteri- och monokomponent acellulär pertussis (TdaP)-vaccin i jämförelse med ett stelkramps- och difteri- (Td)-vaccin när det ges som boostervaccinationer till friska vuxna ". Vaccin . 30 (37): 5464–71. doi : 10.1016/j.vaccine.2012.06.073 . PMID 22776216 .
  11. ^ a b c   Kreitman RJ (oktober 1999). "Immunotoxiner i cancerterapi". Current Opinion in Immunology . 11 (5): 570–8. doi : 10.1016/s0952-7915(99)00005-9 . PMID 10508704 .
  12. ^ a b c    Weldon JE, Pastan I (december 2011). "En guide för att tämja ett toxin - rekombinanta immunotoxiner konstruerade från Pseudomonas exotoxin A för behandling av cancer" . FEBS Journal . 278 (23): 4683–700. doi : 10.1111/j.1742-4658.2011.08182.x . PMC 3179548 . PMID 21585657 .

externa länkar

Hämtad från " https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Exotoxin&oldid=1120952091 "