Histrionicotoxiner
Histrionicotoxiner är en grupp besläktade toxiner som finns i huden på giftgrodor från familjen Dendrobatidae , särskilt Oophaga histrionica (tidigare Dendrobates histrionicus ), som är infödda i Colombia. Det är troligt att, liksom med andra giftgrodalkaloider, histrionicotoxiner inte tillverkas av groddjuren, utan absorberas från insekter i kosten och lagras i körtlar i huden. De är särskilt mindre giftiga än andra alkaloider som finns i giftgrodor, men deras distinkta struktur fungerar som ett neurotoxin genom icke-konkurrensmässig hämning av nikotinacetylkolinreceptorer .
Historia
Den första registreringen av histrionicotoxiner dateras till 1823 av kapten Charles Stuart Cochrane. Cochrane utforskade de tropiska regnskogarna runt Colombia och Panama. Hans rapporter nämner stammar av indianer som använde gifttippade pilar och blåspistolpilar för jakt och krig. Vid ytterligare utforskning fann Cochrane att dessa indianer extraherade giftet från skinnen på pilgiftsgrodan, då känd som Dendrobates histrionicus . En redogörelse från hans dagbok lyder:
"[...] kallad rana de veneno av spanjorerna, cirka tre tum lång, gul på ryggen, med mycket stora svarta ögon... de som använder gift fångar grodorna i skogen och begränsar dem i en ihålig käpp där de matar dem regelbundet tills de vill ha giftet, då de tar den olyckliga reptilen och för en spetsig träbit ner i halsen och ut ur hans ena ben.Denna tortyr gör att den stackars grodan svettas mycket, särskilt på ryggen, vilket blir täckt av ett vitt skum, detta är det mest kraftfulla giftet som han avger, och i detta doppar eller rullar de spetsarna på sina pilar, vilket kommer att bevara deras destruktiva kraft i ett år. Efteråt, under denna vita substans, visas en gul olja, som försiktigt skrapas bort och behåller sitt dödliga inflytande i fyra till sex månader, efter grodans godhet (som man säger). På så sätt erhålls från en groda tillräckligt gift för ett femtiotal pilar."
Kemiska egenskaper
Histrionicotoxiner är en klass snarare än ett specifikt gift och detta breda spektrum utgör syntetiska utmaningar. Strukturer av histrionicotoxiner karakteriserades 1971. Sedan dess har flera syntetiska studier och totalsynteser utförts. Tabell 1 beskriver några av de många variationerna i histrionicotoxin-alkaloider från modermolekylen (283A).
Syntes
Sedan karaktäriseringen har utvecklingen av syntetiska vägar till histrionicotoxin varit av intresse för forskargrupper på grund av dess ovanliga funktionalitet. Kishi-gruppen föreslog den första totala syntesen av föräldern 283A 1985 med användning av 89, en tidigare syntetiserad laktam som användes för syntes av andra varianter. Behandling med ättiksyraanhydrid gav 133 i kvantitativt utbyte. Den cykliska enoletern 134 bildades genom oxidativ klyvning som främjade intramolekylär addition följt av en grundläggande avskyddning och dehydrering. Bromering följt av dehydrobromering i metanol visade sig sedan ge en epimer blandning av omättad 135. Hydrolys, reduktion och acetylering gav 136. Bildning av en tiolaktam följt av kondensation med etylbromacetat gav 137. Selektiv avskyddning av allylalkoholen följt av oxidation En Wittig-reaktion genererade sedan en kloralken, som, vid basbefrämjad eliminering av HCl, gav en terminal alkyn, som därefter skyddades för att bilda 139. Den olefiniska funktionen hos 139 reducerades först med användning av cyanoborhydrid innan ytterligare reduktion av 140 till en epimer blandning av alkoholer. En retro-Michael-tillsats utfördes sedan under basiska förhållanden vid låg temperatur, vilket framgångsrikt epimeriserade denna förening för att ge den önskade epimeren 141. En reaktion med trifenylfosfin genererade sedan fosfoniumsaltet 142, och en Wittig-reaktion kunde sedan utföras för att fästa silyl- skyddad cis-en-yn-funktion, som sedan avskyddades för att ge målet (±)-HTX 283A.
Handlingsmekanism
HTX fungerar som en icke-konkurrensantagonist av nikotinacetylkolinreceptorer, som är inblandade i neurala signaler. Som en icke-konkurrensantagonist binder HTX till en subenhet av nikotinacetylkolinreceptorn. 3 Detta ökar faktiskt affiniteten för agonisten acetylkolin och stabiliserar den desensibiliserade receptorn. Detta blockerar aktionspotentialer och saktar ner neural funktion. Histrionicotoxin har visat sig binda kompetitivt med många lokalanestetika, såsom tetrakain, såväl som andra aromatiska amin-icke-konkurrerande antagonister av receptorerna, vilket indikerar att föreningarna sannolikt delar ett bindningsställe; denna interaktionsplats är belägen utanför transmembrandomänen av nikotinacetylkolinreceptorn, även om den exakta interaktionen förblir okarakteriserad. Även om histrionicotoxin delar en bindningsplats med andra icke-konkurrerande antagonister av nikotinacetylkolinreceptorn, har det visat sig ha relativt högre affinitet för desensibiliserade receptorer än fencyklidin, vilket indikerar ytterligare ännu okarakteriserad subtilitet i bindningens natur. Dessutom har studier av effekterna av histrionicotoxin på ändplattaspotentialen visat att föreningen hindrar membranpotentialutbredning, men har framträdande egenskaper med membranhyperpolarisationer. Bindningen av histrionicotoxin är snabbt reversibel och kan därför lätt avlägsnas från drabbade regioner med upprepad tvättning, eller, in vivo , med naturlig kroppsdiffusion. Höga koncentrationer av HTX har visats ha antagonistiska effekter på batrakotoxin.
Giftighet
Histrionicotoxin är relativt sett inte lika giftigt som andra alkaloider från pilgiftsgrodor. Preliminära tester visade att möss kunde överleva en 5 mg/kg dos av histrionicotoxin 283a och återhämta sig inom 3 timmar utan bestående effekter.
Se även
externa länkar
- Grodgift – Histrionicotoxin vid det periodiska systemet för videor ( University of Nottingham)
