Superantigen
Superantigener ( SAgs ) är en klass av antigener som leder till överdriven aktivering av immunsystemet . Specifikt orsakar de ospecifik aktivering av T-celler vilket resulterar i polyklonal T-cellsaktivering och massiv cytokinfrisättning . SAgs produceras av vissa patogena virus och bakterier, troligen som en försvarsmekanism mot immunsystemet. Jämfört med ett normalt antigeninducerat T-cellssvar där 0,0001-0,001 % av kroppens T-celler är aktiverade, kan dessa SAgs aktivera upp till 20 % av kroppens T-celler. Dessutom har anti- CD3- och Anti- CD28- antikroppar ( CD28-SuperMAB ) också visat sig vara mycket potenta superantigener (och kan aktivera upp till 100 % av T-cellerna).
Det stora antalet aktiverade T-celler genererar ett massivt immunsvar som inte är specifikt för någon speciell epitop på SAg och undergräver således en av det adaptiva immunsystemets fundamentala styrkor , det vill säga dess förmåga att rikta antigener med hög specificitet. Ännu viktigare är att det stora antalet aktiverade T-celler utsöndrar stora mängder cytokiner , av vilka den viktigaste är interferon gamma . Denna överskottsmängd av IFN-gamma aktiverar i sin tur makrofagerna . De aktiverade makrofagerna överproducerar i sin tur proinflammatoriska cytokiner såsom IL-1 , IL-6 och TNF-alfa . TNF-alfa är särskilt viktigt som en del av kroppens inflammatoriska svar. Under normala omständigheter frisätts det lokalt i låga nivåer och hjälper immunsystemet att besegra patogener. Men när det frisätts systemiskt i blodet och i höga nivåer (på grund av massaktivering av T-celler till följd av SAg-bindningen), kan det orsaka allvarliga och livshotande symtom, inklusive chock och multipel organsvikt .
Strukturera
SAgs produceras intracellulärt av bakterier och frisätts vid infektion som extracellulära mogna toxiner.
Sekvenserna av dessa toxiner är relativt konserverade bland de olika undergrupperna. Viktigare än sekvenshomologi är 3D-strukturen mycket lik bland olika SAgs vilket resulterar i liknande funktionella effekter bland olika grupper.
Kristallstrukturer av enterotoxinerna avslöjar att de är kompakta, ellipsoidala proteiner som delar ett karakteristiskt tvådomäns veckningsmönster som omfattar en NH2-terminal β-fat globulär domän känd som oligosackarid / oligonukleotidvecket , en lång α-helix som diagonalt spänner över mitten av molekyl och en COOH-terminal globulär domän.
Domänerna har bindningsregioner för det huvudsakliga histokompatibilitetskomplexet klass II ( MHC klass II ) respektive T-cellsreceptorn (TCR).
Bindande
Superantigener binder först till MHC klass II och koordinerar sedan till den variabla alfa- eller betakedjan av T-cellsreceptorer (TCR)
MHC klass II
SAgs visar preferens för HLA-DQ- formen av molekylen. Bindning till a-kedjan sätter SAg i lämplig position för att koordinera till TCR.
Mindre vanligt fäster SAg till den polymorfa MHC klass II β-kedjan i en interaktion förmedlad av ett zinkjonkoordinationskomplex mellan tre SAg-rester och en mycket konserverad region av HLA- DR β-kedjan. Användningen av en zinkjon vid bindning leder till en högre affinitetsinteraktion. Flera stafylokock-SAg är kapabla att tvärbinda MHC-molekyler genom att binda till både a- och β-kedjorna. Denna mekanism stimulerar cytokinuttryck och frisättning i antigenpresenterande celler samt inducerar produktionen av samstimulerande molekyler som tillåter cellen att binda till och aktivera T-celler mer effektivt.
T-cellsreceptor
T-cellsbindande region av SAg interagerar med den variabla regionen på beta-kedjan av T-cellsreceptorn. En given SAg kan aktivera en stor del av T-cellspopulationen eftersom den humana T-cellsrepertoaren endast omfattar cirka 50 typer av Vp-element och vissa SAg kan binda till flera typer av Vp-regioner. Denna interaktion varierar något mellan de olika grupperna av SAg. Variation mellan olika människor i de typer av T-cellsregioner som är vanliga förklarar varför vissa människor reagerar starkare på vissa SAgs. Grupp I SAgs kontaktar Vp vid CDR2 och ramverksregionen av molekylen. SAgs i grupp II interagerar med Vp-regionen med användning av mekanismer som är konformationsberoende . Dessa interaktioner är till största delen oberoende av specifika Vp-aminosyrasidokedjor. Grupp IV SAg har visat sig engagera alla tre CDR-slingor av vissa Vp-former. Interaktionen sker i en klyfta mellan de små och stora domänerna av SAg och tillåter SAg att fungera som en kil mellan TCR och MHC. Detta förskjuter den antigena peptiden bort från TCR och kringgår den normala mekanismen för T-cellsaktivering.
Den biologiska styrkan hos SAg (dess förmåga att stimulera) bestäms av dess affinitet för TCR. SAgs med den högsta affiniteten för TCR framkallar det starkaste svaret. SPMEZ-2 är den mest potenta SAg som hittills upptäckts.
T-cellssignalering
SAg tvärbinder MHC och TCR vilket inducerar en signalväg som resulterar i proliferation av cellen och produktion av cytokiner. Detta inträffar på grund av att ett besläktat antigen aktiverar en T-cell inte på grund av dess struktur i sig , utan på grund av att dess affinitet tillåter den att binda TCR under en tillräckligt lång tidsperiod, och SAg härmar denna tidsmässiga bindning. Låga nivåer av Zap-70 har hittats i T-celler aktiverade av SAgs, vilket indikerar att den normala signalvägen för T-cellsaktivering är försämrad.
Det antas att Fyn snarare än Lck aktiveras av ett tyrosinkinas , vilket leder till adaptiv induktion av anergi.
Både proteinkinas C-vägen och proteintyrosinkinasvägarna aktiveras, vilket resulterar i uppreglerande produktion av proinflammatoriska cytokiner.
Denna alternativa signalväg försämrar kalcium/kalcineurin- och Ras/MAPkinas-vägarna något, men möjliggör ett fokuserat inflammatoriskt svar.
Direkta effekter
SAg-stimulering av antigenpresenterande celler och T-celler framkallar ett svar som huvudsakligen är inflammatoriskt, fokuserat på verkan av Th1 T-hjälparceller . Några av huvudprodukterna är IL-1 , IL-2 , IL-6 , TNF-α , gamma-interferon (IFN-γ), makrofaginflammatoriskt protein 1α (MIP-1α), MIP-1β och monocyt kemoattraktant protein 1 ( MCP-1 ).
Denna överdrivna okoordinerade frisättning av cytokiner, (särskilt TNF-α), överbelastar kroppen och resulterar i utslag, feber och kan leda till multiorgansvikt, koma och död.
Deletion eller anergi av aktiverade T-celler följer efter infektion. Detta är ett resultat av produktion av IL-4 och IL-10 från långvarig exponering för toxinet. IL-4 och IL-10 nedreglerar produktionen av IFN-gamma, MHC klass II och samstimulerande molekyler på ytan av APC. Dessa effekter producerar minnesceller som inte svarar på antigenstimulering.
En mekanism genom vilken detta är möjligt involverar cytokinmedierad suppression av T-celler. MHC-tvärbindning aktiverar också en signalväg som undertrycker hematopoies och uppreglerar Fas-medierad apoptos .
IFN-α är en annan produkt av långvarig SAg-exponering. Detta cytokin är nära kopplat till induktion av autoimmunitet, och den autoimmuna sjukdomen Kawasakis sjukdom är känd för att orsakas av SAg-infektion.
SAg-aktivering i T-celler leder till produktion av CD40 -ligand som aktiverar isotypbyte i B-celler till IgG och IgM och IgE .
Sammanfattningsvis stimuleras T-cellerna och producerar överskottsmängder av cytokin vilket resulterar i cytokinmedierad suppression av T-celler och deletion av de aktiverade cellerna när kroppen återgår till homeostas. De toxiska effekterna av mikroben och SAg skadar också vävnad och organsystem, ett tillstånd som kallas toxiskt chocksyndrom .
Om den initiala inflammationen överlever blir värdcellerna anergiska eller raderas, vilket resulterar i ett allvarligt nedsatt immunförsvar.
Superantigenicitetsoberoende (indirekta) effekter
Förutom deras mitogena aktivitet kan SAgs orsaka symtom som är karakteristiska för infektion.
En sådan effekt är kräkningar . Denna effekt märks i fall av matförgiftning , när SAg-producerande bakterier släpper ut toxinet, som är mycket motståndskraftigt mot värme. Det finns en distinkt region av molekylen som är aktiv för att inducera gastrointestinal toxicitet. Denna aktivitet är också mycket potent , och kvantiteter så små som 20-35 μg SAg kan framkalla kräkningar.
SAgs kan stimulera rekrytering av neutrofiler till infektionsstället på ett sätt som är oberoende av T-cellstimulering. Denna effekt beror på förmågan hos SAgs att aktivera monocytiska celler, vilket stimulerar frisättningen av cytokinet TNF-a, vilket leder till ökat uttryck av adhesionsmolekyler som rekryterar leukocyter till infekterade regioner. Detta orsakar inflammation i lungorna, tarmvävnaden och alla ställen där bakterierna har koloniserats . Medan små mängder inflammation är naturliga och hjälpsamma, kan överdriven inflammation leda till vävnadsförstörelse.
En av de farligare indirekta effekterna av SAg-infektion gäller SAg:s förmåga att förstärka effekterna av endotoxiner i kroppen. Detta uppnås genom att sänka tröskeln för endotoxicitet. Schlievert visade att effekterna av SAg och endotoxin förstärks så mycket som 50 000 gånger när de administreras samtidigt. Detta kan bero på den minskade effektiviteten i immunsystemet som induceras av SAg-infektion. Bortsett från det synergistiska förhållandet mellan endotoxin och SAg, resulterar "double hit"-effekten av aktiviteten av endotoxin och SAg i effekter som är mer skadliga än de som ses vid en typisk bakterieinfektion. Detta implicerar också SAgs i progressionen av sepsis hos patienter med bakteriella infektioner.
Sjukdomar associerade med superantigenproduktion
- Diabetes mellitus
- Eksem
- Guttat psoriasis
- Kawasakis sjukdom
- Näspolyper
- Reumatisk feber
- Reumatism
- Scharlakansfeber
- Toxiskt chocksyndrom
- Infektiös endokardit
Behandling
De primära målen för medicinsk behandling är att hemodynamiskt stabilisera patienten och, om den finns, att eliminera mikroben som producerar SAgs. Detta uppnås genom användning av vasopressorer , vätskeupplivning och antibiotika .
Kroppen producerar naturligt antikroppar mot vissa SAgs, och denna effekt kan förstärkas genom att stimulera B-cellproduktionen av dessa antikroppar.
Immunoglobulinpooler kan neutralisera specifika antikroppar och förhindra T-cellsaktivering. Syntetiska antikroppar och peptider har skapats för att efterlikna SAg-bindande regioner på MHC klass II, vilket blockerar interaktionen och förhindrar T-cellsaktivering.
Immunsuppressiva medel används också för att förhindra T-cellsaktivering och frisättning av cytokiner. Kortikosteroider används för att minska inflammatoriska effekter.
Utveckling av superantigenproduktion
SAg-produktion korrumperar effektivt immunsvaret, vilket gör att mikroben som utsöndrar SAg kan bäras och överföras okontrollerat. En mekanism genom vilken detta görs är genom att inducera anergi hos T-cellerna till antigener och SAg. Lussow och MacDonald visade detta genom att systematiskt exponera djur för ett streptokockantigen. De fann att exponering för andra antigener efter SAg-infektion misslyckades med att framkalla ett immunsvar. I ett annat experiment upptäckte Watson och Lee att minnes-T-celler skapade av normal antigenstimulering var anergiska mot SAg-stimulering och att minnes-T-celler skapade efter en SAg-infektion var anergiska för all antigenstimulering. Mekanismen genom vilken detta inträffade var obestämd. Generna som reglerar SAg-uttryck reglerar också mekanismer för immunundandragande såsom M-protein och bakteriellt kapseluttryck , vilket stöder hypotesen att SAg-produktionen utvecklades främst som en mekanism för immunundandragande.
När strukturen hos individuella SAg-domäner har jämförts med andra immunglobulinbindande streptokockproteiner (såsom de toxiner som produceras av E. coli ) fann man att domänerna separat liknar medlemmar av dessa familjer. Denna homologi antyder att SAgs utvecklades genom rekombinationen av två mindre p-strängsmotiv.
Endogena SAgs
Mindre lymfocytstimulerande (Mls) exotoxiner upptäcktes ursprungligen i tymiska stromaceller hos möss. Dessa toxiner kodas av SAg-gener som inkorporerades i musgenomet från musbrösttumörviruset ( MMTV) . Närvaron av dessa gener i musgenomet tillåter musen att uttrycka antigenet i tymus som ett sätt att negativt selektera för lymfocyter med en variabel Beta-region som är mottaglig för stimulering av den virala SAg. Resultatet är att dessa möss är immuna mot infektion av viruset senare i livet.
Liknande endogen SAg-beroende selektion har ännu inte identifierats i det mänskliga genomet, men endogena SAg har upptäckts och misstänks spela en integrerad roll i virusinfektion. Infektion med Epstein-Barr-viruset , till exempel, är känt för att orsaka produktion av SAg i infekterade celler, men ingen gen för toxinet har hittats i virusets genom. Viruset manipulerar den infekterade cellen för att uttrycka sina egna SAg-gener, och detta hjälper den att undvika värdens immunsystem. Liknande resultat har hittats med rabies , cytomegalovirus och HIV .
Rasooly, R., Do, P. och Hernlem, B. (2011) Autopresentation av Staphylococcal enterotoxin A av mus CD4+ T-celler. Open Journal of Immunology, 1, 8-14.
Vidare läsning
- Superantigen Web Database vid Birkbeck, University of London
- Lista över superantigenproteiner från UniProt
- Superantigener vid US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)
externa länkar
-
Media relaterade till Superantigener på Wikimedia Commons
