Maurotoxin

Protein -NMR- strukturen för maurotoxin, som illustrerar fluktuationerna i proteinets naturliga tillstånd i lösning. Proteinets ryggrad visas i rött, alfakolen för de åtta cysteinresterna i grönt och disulfidbryggorna i gult. Jämför disulfidbindningsanslutningen med HsTx1 nedan.

Protein -NMR- strukturen av HsTx1, ett skorpiontoxin med en kanonisk disulfidbindningsanslutning.

Maurotoxin (förkortat MTX) är ett peptidtoxin från giftet från den tunisiska chaktoidskorpionen Scorpio maurus palmatus , från vilket den först isolerades och från vilken kemikalien fått sitt namn. Den verkar genom att blockera flera typer av spänningsstyrda kaliumkanaler .

Kemi

Maurotoxin är en peptid med 34 aminosyror (sekvensen VSCTGSKDCYAPCRKQTGCPNAKCINKSCKCYGC) tvärbunden av fyra disulfidbryggor (Cys3-Cys24, Cys9-Cys29, Cys13-Cys19, Cys31-Cys34), med en p-jon-typisk organisationsmönster; denna ovanliga parning av cysteinrester kan förmedlas av närvaron av intilliggande proliner . Peptiden innehåller en alfahelix länkad av två disulfidbryggor till ett tvåsträngat antiparallellt beta-ark .

Mål

Skorpiontoxiner utgör den största gruppen av kalium (K ⁺ )-kanalblockerare och är användbara farmakologiska prober för att undersöka jonkanaler och deras funktioner.

Maurotoxin (MTX) blockerar olika K ⁺ -kanaler:

• Apaminkänslig liten konduktans Ca ²⁺ - aktiverade K ⁺ -kanaler (SK)
• Mellankonduktans Ca ²⁺ - aktiverade K ⁺ -kanaler (IK)
• Flera typer av spänningsstyrda kaliumkanaler (Kv1.1, Kv1.2, Kv1.3 och shaker B)

De strukturella och farmakologiska egenskaperna hos MTX tyder på att MTX tillhör en ny klass av naturliga K ⁺ -kanalblockerare strukturellt mellanliggande mellan Na ⁺ (60–70 rester och fyra disulfidbryggor) och K ⁺ -kanalskorpiontoxinfamiljerna (mindre än 40 rester och tre disulfidbryggor).

⁺ -aktiverad K ^{+ (IK)-kanal} med mellankonduktans finns i perifera vävnader, inklusive sekretoriska epitel och blodkroppar . En viktig fysiologisk roll för IK-kanalen är att hjälpa till att upprätthålla stora elektriska gradienter för den ihållande transporten av joner såsom Ca ²⁺ som kontrollerar T-lymfocytproliferation (T-cell). Således kan IK-blockerare vara potentiella immunsuppressiva medel för behandling av autoimmuna sjukdomar (såsom reumatoid artrit, inflammatorisk tarmsjukdom och multipel skleros).

Verkningssätt

MTX blockerar porområdet i olika kaliumkanaler (Kv1.2, IKCa1, Kv1.3) genom att etablera starka interaktioner mellan dess lysin -23-rest och glycin - tyrosin - glycin - aspartat (GYGD)-motivet i kanalen. MTX blockerar således kanalerna genom att binda i porens yttre vestibul för att blockera jonledningsvägen. Även om Kv1.1, Kv1.2 och Kv1.3 har en mycket liknande porstruktur, uppvisar de olika farmakologisk känslighet för MTX.

1. Carlier, E., et al. , Effekt av maurotoxin, ett toxin med fyra disulfidbryggor från den chaktoida skorpionen Scorpio maurus, på Shaker K+-kanaler. J Pept Res, 2000. 55(6): sid. 419–27.
2. Castle, NA, et al. , Maurotoxin: en potent hämmare av Ca2+-aktiverade kaliumkanaler med medelkonduktans. Mol Pharmacol, 2003. 63(2): sid. 409–18.
3. Fu, W., et al. , Brownska dynamiksimuleringar av igenkännandet av skorpiontoxinet maurotoxin med de spänningsstyrda kaliumjonkanalerna. Biophys J, 2002. 83(5): sid. 2370–85.
4. Jensen, BS, et al. , Den Ca2+-aktiverade K+-kanalen med mellankonduktans: ett möjligt mål för immunsuppression. Expertopin Ther Targets, 2002. 6(6): sid. 623–36.
5. Kharrat, R., et al. , Kemisk syntes och karakterisering av maurotoxin, ett kort skorpiontoxin med fyra disulfidbryggor som verkar på K+-kanaler. Eur J Biochem, 1996. 242(3): sid. 491–8.
6. M'Barek, S., et al. , Ett maurotoxin med begränsad standard disulfidbryggning: innovativ strategi för kemisk syntes, farmakologi och dockning på K+-kanaler. J Biol Chem, 2003. 278(33): sid. 31095–104.
7. Rochat, H., et al. , Maurotoxin, ett skorpiontoxin med fyra disulfidbryggor som verkar på K+-kanaler. Toxicon, 1998. 36(11): sid. 1609–11.
8. Visan, V., et al. , Kartläggning av maurotoxinbindningsställen på hKv1.2-, hKv1.3- och hIKCa1-kanaler. Mol Pharmacol, 2004. 66(5): sid. 1103–12.