Natriumkanal

Natriumkanaler är integrerade membranproteiner som bildar jonkanaler som leder natriumjoner (Na + ) genom en cells membran . De tillhör superfamiljen av katjonkanaler och kan klassificeras efter triggern som öppnar kanalen för sådana joner, dvs antingen en spänningsförändring ("spänningsstyrd", "spänningskänslig" eller "spänningsberoende" natrium kanal; även kallad "VGSCs" eller "Nav-kanal") eller en bindning av ett ämne (en ligand ) till kanalen ( ligandstyrda natriumkanaler ).

I exciterbara celler som neuroner , myocyter och vissa typer av glia är natriumkanaler ansvariga för den stigande fasen av aktionspotentialer . Dessa kanaler går igenom tre olika tillstånd som kallas vilande, aktiva och inaktiva tillstånd. Även om de vilande och inaktiva tillstånden inte skulle tillåta jonerna att flöda genom kanalerna finns skillnaden med avseende på deras strukturella konformation.

Selektivitet

Natriumkanaler är mycket selektiva för transport av joner över cellmembran. Den höga selektiviteten med avseende på natriumjonen uppnås på många olika sätt. Alla involverar inkapsling av natriumjonen i en hålighet av specifik storlek inom en större molekyl.

Spänningsskyddade natriumkanaler

Strukturera

Diagram över en spänningskänslig natriumkanal α-subenhet. G – glykosylering , P – fosforylering , S – jonselektivitet, I – inaktivering. Positiva (+) laddningar i S4 är viktiga för transmembranspänningsavkänning.

Natriumkanaler består av stora alfasubenheter som associeras med proteiner, såsom betasubenheter . En alfasubenhet utgör kärnan i kanalen och fungerar på egen hand. När alfasubenhetsproteinet uttrycks av en cell kan det bilda kanaler som leder Na + på ett spänningsstyrt sätt, även om betasubenheter eller andra kända modulerande proteiner inte uttrycks. När tillbehörsproteiner sätts samman med a-subenheter kan det resulterande komplexet visa förändrat spänningsberoende och cellulär lokalisering.

Alfa-subenheten har fyra upprepade domäner, märkta I till IV, som var och en innehåller sex membranomspännande segment, märkta S1 till S6. Det mycket konserverade S4-segmentet fungerar som kanalens spänningssensor. Spänningskänsligheten för denna kanal beror på positiva aminosyror som finns på var tredje position. När det stimuleras av en förändring i transmembranspänningen rör sig detta segment mot den extracellulära sidan av cellmembranet, vilket gör att kanalen blir permeabel för joner. Jonerna leds genom en por, som kan delas upp i två regioner. Den mer externa (dvs mer extracellulära) delen av poren bildas av "P-slingorna" (området mellan S5 och S6) hos de fyra domänerna. Denna region är den smalaste delen av poren och är ansvarig för dess jonselektivitet. Den inre delen (dvs mer cytoplasmatisk) av poren bildas av de kombinerade S5- och S6-segmenten av de fyra domänerna. Regionen som länkar domänerna III och IV är också viktig för kanalfunktionen. Denna region kopplar in kanalen efter långvarig aktivering och inaktiverar den.

Gating

Spänningsstyrda Na + -kanaler har tre huvudsakliga konformationstillstånd: stängda, öppna och inaktiverade. Framåt-/bakåtövergångar mellan dessa tillstånd kallas på motsvarande sätt aktivering/deaktivering (mellan öppen respektive stängd), inaktivering/reaktivering (mellan inaktiverad respektive öppen) och återhämtning från inaktivering/inaktivering i slutet tillstånd (mellan inaktiverad och stängd) , respektive). Stängda och inaktiverade tillstånd är jonogenomträngliga.

Innan en aktionspotential uppstår är det axonala membranet vid sin normala vilopotential , cirka -70 mV i de flesta mänskliga neuroner, och Na + -kanaler är i sitt inaktiverade tillstånd, blockerade på den extracellulära sidan av deras aktiveringsgrindar . Som svar på en ökning av membranpotentialen till cirka -55 mV (i detta fall orsakad av en aktionspotential) öppnas aktiveringsgrindarna, vilket tillåter positivt laddade Na+-joner att flöda in i neuronen genom kanalerna och orsakar spänningen över det neuronala membranet för att öka till +30 mV i mänskliga neuroner. Eftersom spänningen över membranet initialt är negativ, då dess spänning ökar till och över noll (från −70 mV i vila till maximalt +30 mV), sägs den depolarisera. Denna spänningsökning utgör den stigande fasen av en aktionspotential.

Agerande potential Membranpotential Målpotential Gates målstat Neurons måltillstånd
Vilar −70 mV -55 mV Avaktiverad → Aktiverad Polariserad
Stigande -55 mV 0 mV Aktiverad Polariserad → Depolariserad
Stigande 0 mV +30 mV Aktiverad → Inaktiverad Depolariserad
Faller +30 mV 0 mV Inaktiverad Depolariserad → Repolariserad
Faller 0 mV −70 mV Inaktiverad Repolariserad
Underskott −70 mV −75 mV Inaktiverad → Inaktiverad Repolariserad → Hyperpolariserad
Rebounding −75 mV −70 mV Inaktiverad Hyperpolariserad → Polariserad

Vid toppen av aktionspotentialen, när tillräckligt med Na + har kommit in i neuronen och membranets potential har blivit tillräckligt hög, inaktiverar Na + -kanalerna sig själva genom att stänga sina inaktiveringsportar . Inaktiveringsporten kan ses som en "plugg" kopplad till domänerna III och IV i kanalens intracellulära alfa-subenhet. Stängning av inaktiveringsporten gör att Na + -flödet genom kanalen stannar, vilket i sin tur gör att membranpotentialen slutar stiga. Stängningen av inaktiveringsporten skapar en refraktär period inom varje individuell Na + -kanal. Denna refraktära period eliminerar möjligheten att en aktionspotential rör sig i motsatt riktning tillbaka mot soma. Med sin inaktiveringsport stängd sägs kanalen vara inaktiverad. När Na + -kanalen inte längre bidrar till membranpotentialen, minskar potentialen tillbaka till sin vilopotential när neuronen repolariseras och därefter hyperpolariserar sig själv, och detta utgör den fallande fasen av en aktionspotential. Den refraktära perioden för varje kanal är därför avgörande för att sprida aktionspotentialen enkelriktat nedför ett axon för korrekt kommunikation mellan neuroner.

När membranets spänning blir tillräckligt låg öppnas inaktiveringsporten igen och aktiveringsgrinden stängs i en process som kallas deinaktivering . Med aktiveringsporten stängd och inaktiveringsgrinden öppen är Na + -kanalen återigen i sitt deaktiverade tillstånd och redo att delta i ytterligare en aktionspotential.

När någon form av jonkanal inte inaktiverar sig själv, sägs den vara ihållande (eller toniskt) aktiv. Vissa typer av jonkanaler är naturligt ihållande aktiva. Men genetiska mutationer som orsakar ihållande aktivitet i andra kanaler kan orsaka sjukdom genom att skapa överdriven aktivitet av vissa typer av neuroner. Mutationer som interfererar med Na + -kanalinaktivering kan bidra till hjärt-kärlsjukdomar eller epileptiska anfall av fönsterströmmar , vilket kan göra att muskel- och/eller nervceller blir överexciterade.

Modellering av grindars beteende

Det temporala beteendet hos Na + -kanaler kan modelleras av ett Markovianskt schema eller av formalismen av Hodgkin-Huxley -typ. I det förra schemat upptar varje kanal ett distinkt tillstånd med differentialekvationer som beskriver övergångar mellan tillstånd; i den senare behandlas kanalerna som en population som påverkas av tre oberoende grindvariabler. Var och en av dessa variabler kan uppnå ett värde mellan 1 (fullständigt permeant för joner) och 0 (helt icke-permeant), produkten av dessa variabler ger procentandelen ledande kanaler. Hodgkin–Huxley-modellen kan visas vara likvärdig med en Markovian-modell (Explain|date=September 2021)

Täthet för andra joner

Poren i natriumkanaler innehåller ett selektivitetsfilter tillverkat av negativt laddade aminosyrarester , som attraherar den positiva Na + -jonen och håller ute negativt laddade joner såsom klorid . Katjonerna strömmar in i en mer sammandragen del av poren som är 0,3 gånger 0,5 nm bred, som är precis tillräckligt stor för att tillåta en enda Na + -jon med en associerad vattenmolekyl att passera igenom. Den större K + -jonen kan inte passa genom detta område. Joner av olika storlekar kan inte heller interagera lika bra med de negativt laddade glutaminsyrarester som kantar porerna. [ citat behövs ]

Mångfald

Spänningsstyrda natriumkanaler består normalt av en alfasubenhet som bildar jonledningsporen och en till två betasubenheter som har flera funktioner inklusive modulering av kanalstyrning. Enbart uttryck av alfa-subenheten är tillräckligt för att producera en funktionell kanal.

Alfa underenheter

Figur 1. Troligt evolutionärt förhållande mellan de nio kända mänskliga natriumkanalerna.

Familjen av natriumkanaler har nio kända medlemmar, med aminosyraidentitet >50 % i transmembransegmenten och extracellulära ögleregioner. En standardiserad nomenklatur för natriumkanaler används för närvarande och upprätthålls av IUPHAR .

Proteinerna i dessa kanaler heter Na v 1.1 till Na v 1.9. Gennamnen hänvisas till som SCN1A till och med SCN11A (SCN6/7A-genen är en del av Na x -underfamiljen och har osäker funktion). Det troliga evolutionära förhållandet mellan dessa kanaler, baserat på likheten mellan deras aminosyrasekvenser, visas i figur 1. De individuella natriumkanalerna särskiljs inte bara av skillnader i deras sekvens utan också av deras kinetik och uttrycksprofiler. En del av dessa data sammanfattas i tabell 1 nedan.

Tabell 1. Nomenklatur och några funktioner hos spänningsstyrda natriumkanalalfasubenheter
Proteinnamn Gen Uttrycksprofil Associerade mänskliga kanalopatier
Na v 1.1 SCN1A Centrala neuroner , [perifera neuroner] och hjärtmyocyter febril epilepsi , GEFS+ , Dravets syndrom (även känd som svår myklonisk epilepsi av spädbarnsålder eller SMEI), borderline SMEI (SMEB), West syndrom (även känt som infantila spasmer ), Doose syndrom (även känt som myoklonisk astatisk epilepsi ), svårbehandlad barndomsepilepsi med generaliserade tonisk-kloniska anfall (ICEGTC), Panayiotopoulos syndrom, familjär hemiplegisk migrän (FHM), familjär autism, Rasmussens encefalit och Lennox-Gastaut syndrom
Na v 1.2 SCN2A Centrala neuroner, perifera neuroner ärftliga feberkramper , epilepsi och autismspektrumstörning
Na v 1.3 SCN3A Centrala neuroner, perifera neuroner och hjärtmyocyter epilepsi, smärta, missbildningar i hjärnan
Na v 1.4 SCN4A Skelettmuskel hyperkalemisk periodisk förlamning , paramyotonia congenita och kaliumförvärrad myotoni
Na v 1.5 SCN5A Hjärtmyocyter, icke-innerverad skelettmuskel, centrala nervceller, glatta muskelceller i mag-tarmkanalen och Cajals interstitialceller Hjärta: Långt QT-syndrom typ 3, Brugada-syndrom , progressiv hjärtöverledningssjukdom , familjärt förmaksflimmer och idiopatiskt ventrikelflimmer ;

Gastrointestinal: Irritabel tarm ;

Na v 1.6 SCN8A Centrala neuroner, dorsala rotganglier , perifera neuroner , hjärta, gliaceller Epilepsi , ataxi , dystoni , tremor
Na v 1.7 SCN9A Dorsala rotganglier , sympatiska neuroner, Schwann-celler och neuroendokrina celler erytromelalgi , PEPD , kanalopati-associerad okänslighet för smärta och upptäckte nyligen en handikappande form av fibromyalgi (rs6754031 polymorfism)
Na v 1.8 SCN10A Dorsala rotganglier smärta, neuropsykiatriska störningar
Na v 1.9 SCN11A Dorsala rotganglier smärta
Na x SCN7A hjärta, livmoder, skelettmuskulatur, astrocyter, ryggrotsganglieceller ingen känd

Beta-underenheter

Natriumkanals beta-subenheter är transmembrana glykoproteiner av typ 1 med en extracellulär N-terminal och en cytoplasmatisk C-terminal. Som medlemmar av Ig-superfamiljen innehåller beta-subenheter en prototypisk V-set Ig-loop i sin extracellulära domän. De delar inte någon homologi med sina motsvarigheter till kalcium- och kaliumkanaler. Istället är de homologa med neurala celladhesionsmolekyler (CAMs) och den stora familjen av L1 CAMs. Det finns fyra distinkta betas namngivna i upptäcktsordning: SCN1B, SCN2B, SCN3B, SCN4B (tabell 2). Beta 1 och beta 3 interagerar med alfa-subenheten icke-kovalent, medan beta 2 och beta 4 associeras med alfa via disulfidbindning. Natriumkanaler är mer benägna att förbli öppna vid undertröskelmembranpotentialen när de interagerar med beta-toxiner, vilket i sin tur inducerar en omedelbar smärtkänsla.

Beta-subenheters roll som celladhesionsmolekyler

Förutom att reglera kanalgating, modulerar natriumkanals beta-subenheter också kanaluttryck och bildar länkar till det intracellulära cytoskelettet via ankyrin och spektrin . Spänningsstyrda natriumkanaler sätts också samman med en mängd andra proteiner, såsom FHF-proteiner (Fibroblast growth factor Homologous Factor), kalmodulin, cytoskelett eller regulatoriska kinaser, som bildar ett komplex med natriumkanaler, vilket påverkar dess uttryck och/eller funktion. Flera beta-subenheter interagerar med en eller flera extracellulära matrix (ECM) molekyler. Kontaktin, även känt som F3 eller F11, associerar med beta 1 som visas via samimmunoutfällning. Fibronektinliknande (FN-liknande) upprepningar av Tenascin -C och Tenascin -R binder med beta 2 i motsats till de epidermal tillväxtfaktorliknande (EGF-liknande) upprepningarna som stöter bort beta2. En disintegrin och metalloproteinas (ADAM) 10 fäller beta 2:s ektodomän , vilket möjligen inducerar neuritutväxt. Beta 3 och beta 1 binder till neurofascin vid Nodes of Ranvier i utvecklande neuroner.

Tabell 2. Nomenklatur och några funktioner hos spänningsstyrda natriumkanalbeta-underenheter
Proteinnamn Genlänk Monteras med Uttrycksprofil Associerade mänskliga kanalopatier
Na v β1 SCN1B Na v 1.1 till Na v 1.7 Centrala neuroner, perifera neuroner, skelettmuskel, hjärta, glia epilepsi (GEFS+), Brugadas syndrom
Na v β2 SCN2B Na v 1.1, Na v 1.2, Na v 1.5 till Na v 1.7 Centrala neuroner, perifera neuroner, hjärta, glia Brugada syndrom
Na v β3 SCN3B Na v 1.1 till Na v 1.3, Na v 1.5 centrala neuroner, binjure, njure, perifera neuroner Brugada syndrom
Na v β4 SCN4B Na v 1.1, Na v 1.2, Na v 1.5 hjärta, skelettmuskulatur, centrala och perifera neuroner ingen känd

Ligand-styrda natriumkanaler

Ligandstyrda natriumkanaler aktiveras genom bindning av en ligand istället för en förändring i membranpotential.

De finns t.ex. i den neuromuskulära förbindelsen som nikotinreceptorer , där liganderna är acetylkolinmolekyler . De flesta kanaler av denna typ är genomsläppliga för kalium i viss grad såväl som för natrium.

Roll i handlingspotential

Huvudartikel: Action potential

Spänningsstyrda natriumkanaler spelar en viktig roll i aktionspotentialer . Om tillräckligt med kanaler öppnas när det sker en förändring i cellens membranpotential , kommer ett litet men betydande antal Na + -joner att flytta in i cellen nedför sin elektrokemiska gradient , vilket ytterligare depolariserar cellen. Således, ju fler Na + -kanaler lokaliserade i en region av en cells membran, desto snabbare kommer aktionspotentialen att fortplanta sig och desto mer exciterbar kommer den delen av cellen att vara. Detta är ett exempel på en positiv feedbackloop . Förmågan hos dessa kanaler att anta ett stängt-inaktiverat tillstånd orsakar refraktärperioden och är avgörande för utbredningen av aktionspotentialer ner i en axon .

Na + -kanaler både öppnar och stänger snabbare än K + -kanaler , vilket ger ett inflöde av positiv laddning (Na + ) mot början av aktionspotentialen och ett utflöde (K + ) mot slutet.

Ligandstyrda natriumkanaler, å andra sidan, skapar förändringen i membranpotentialen i första hand, som svar på bindningen av en ligand till den.

Farmakologisk modulering

Blockerare

Huvudartikel: Natriumkanalblockerare

Aktivatorer

Se även: Natriumkanalöppnare

Följande naturligt framställda ämnen aktiverar ihållande (öppna) natriumkanaler:

Gating modifierare

Följande toxiner modifierar gating av natriumkanaler:

pH-modulering

Förändringar i blod och vävnads pH åtföljer fysiologiska och patofysiologiska tillstånd som träning, hjärtischemi, ischemisk stroke och kokainintag. Dessa tillstånd är kända för att utlösa symtom på elektriska sjukdomar hos patienter som bär på natriumkanalmutationer. Protoner orsakar en mångsidig uppsättning förändringar av natriumkanalstyrning, vilket i allmänhet leder till minskningar i amplituden av den transienta natriumströmmen och ökningar i andelen icke-inaktiverande kanaler som passerar ihållande strömmar. Dessa effekter delas med sjukdomsframkallande mutanter i neuronal, skelettmuskel och hjärtvävnad och kan förenas i mutanter som ger högre protonkänslighet till natriumkanaler, vilket tyder på en roll för protoner i att utlösa akuta symtom på elektrisk sjukdom.

Molekylära mekanismer för protonblockering

Enkanalsdata från kardiomyocyter har visat att protoner kan minska konduktansen hos enskilda natriumkanaler. Natriumkanalselektivitetsfiltret är sammansatt av en enda rest i var och en av de fyra porslingorna i de fyra funktionella domänerna. Dessa fyra rester är kända som DEKA-motivet. Permeationshastigheten för natrium genom natriumkanalen bestäms av fyra karboxylatrester, EEDD-motivet, som utgör den yttre laddade ringen. Protoneringen av dessa karboxylater är en av de viktigaste drivkrafterna för protonblockering i natriumkanaler, även om det finns andra rester som också bidrar till pH-känslighet. En sådan rest är C373 i hjärt-natriumkanalen vilket gör den till den mest pH-känsliga natriumkanalen bland de natriumkanaler som har studerats hittills.

pH-modulering av natriumkanal-gating

Eftersom hjärt-natriumkanalen är den mest pH-känsliga natriumkanalen, är det mesta som är känt baserat på denna kanal. Reduktion av extracellulärt pH har visat sig depolarisera spänningsberoendet av aktivering och inaktivering till mer positiva potentialer. Detta indikerar att under aktiviteter som sänker blodets pH-värde, såsom träning, är sannolikheten för att kanaler aktiveras och inaktiveras högre mer positiva membranpotentialer, vilket kan leda till potentiella negativa effekter. Natriumkanalerna som uttrycks i skelettmuskelfibrer har utvecklats till relativt pH-okänsliga kanaler. Detta har föreslagits vara en skyddande mekanism mot potentiell över- eller underexcitabilitet i skelettmuskler, eftersom blodets pH-nivåer är mycket känsliga för förändringar under rörelse. Nyligen har en mutation av blandat syndrom som orsakar periodisk förlamning och myotoni i skelettets natriumkanal visat sig ge pH-känslighet i denna kanal, vilket gör att porten av denna kanal liknar den för hjärtsubtypen.

pH-modulering över de subtyper som hittills studerats

Effekterna av protonering har karakteriserats i Nav1.1-Nav1.5. Bland dessa kanaler visar Nav1.1-Nav1.3 och Nav1.5 depolariserat spänningsberoende för aktivering, medan aktivering i Nav1.4 förblir okänsligt för acidos. Spänningsberoendet för steady-state snabb inaktivering är oförändrat i Nav1.1-Nav1.4, men steady-state snabb inaktivering i Nav1.5 är depolariserad. Av de natriumkanaler som hittills har studerats är därför Nav1.4 den minsta och Nav1.5 den mest protonkänsliga subtypen.

Evolution

En spänningsstyrd natriumkanal finns i medlemmar av choanoflagellater , som tros vara den närmast levande, encelliga släktingen till djur. Detta tyder på att en urfasform av djurkanalen var bland de många proteiner som spelar centrala roller i djurlivet, men som tros ha utvecklats före flercellig karaktär. Den spänningsstyrda natriumkanalen med fyra domäner har troligen utvecklats från en jonkanal med en enda subenhet, som förmodligen var permeabel för kaliumjoner, via en sekvens av två dupliceringshändelser. Denna modell drar stöd från det faktum att underenheterna I och III (och II och IV) grupperas efter likhet, vilket tyder på att en tvåkanalsmellanprodukt genererad från den första dupliceringen existerade tillräckligt länge för att divergens skulle uppstå mellan dess två underenheter. Efter den andra dupliceringen lämnades kanalen med två uppsättningar liknande domäner. Den resulterande kanalen med fyra domäner tros ha varit permeabel i första hand för kalcium och att ha uppnått natriumselektivitet ett antal gånger oberoende. Efter divergens från ryggradslösa djur genomgick ryggradsdjurslinjen två helgenomdupliceringar (WGDs), vilket gav en uppsättning av fyra natriumkanalgenprologer i det förfäders ryggradsdjur, som alla behölls. Efter delningen av tetrapod/teleost genomgick teleostarna troligen en tredje WGD som ledde till de åtta natriumkanalprologerna som uttrycks i många moderna fiskar. Det moderna, tio-paraloga natriumgenkomplementet hos däggdjur tros ha uppstått från en serie parallella och kapslade duplikationer som involverar två av de fyra paralogerna som finns i förfadern till alla tetrapoder.

Se även

externa länkar

Hämtad från " https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Sodium_channel&oldid=1125082712 "