Bungarotoxin

Bungarotoxiner är gifter som finns i giftet från ormar och kraiter. Bett från dessa djur kan resultera i allvarliga symtom inklusive blödning eller blödning , förlamning och vävnadsskada som kan resultera i amputation . Giftets paralytiska effekter är särskilt farliga eftersom de kan försämra andningen. Dessa symtom är resultatet av bungarotoxin förekomst i giftet. I själva verket innehåller gift flera distinkta bungarotoxiner, var och en varierande i vilka receptorer de verkar på och hur kraftfulla de är.

Historia

Bungarotoxiner är en grupp av närbesläktade neurotoxiska proteiner från trefinger-toxin- superfamiljen som finns i giftet från kraits inklusive Bungarus multicinctus (den mångbandiga kraiten). Dessa toxiner förändrar neurotransmissionen för att ge kraftfulla paralytiska effekter på skelettmuskulaturen. Giftet från den mångbandiga kraiten började studeras av Chuan-Chiung Chang och Chen-Yuan Lee vid National Taiwan University på 1950-talet; men det dröjde till 1963 innan dess komponenter separerades och isolerades. De upptäckte att detta gift bestod av en blandning av individuella toxiner som verkar på olika platser och receptorer för att modulera neurotransmission. Genom elektrofores visade sig giftet vara sammansatt av fem distinkta toxiner, varav ett förblir namnlöst.

De fyra karakteriserade toxinerna är:

• a-bungarotoxin
• β-Bungarotoxin (inte ett trefinger-toxin)
• γ-Bungarotoxin ()
• k-bungarotoxin

Ormbett

Forskning som involverar bungarotoxiner har varit betydande för att förbättra vår förståelse av neurotransmission . Dessutom orsakar orm- och kraitbett och förgiftning betydande sjuklighet ; förstå mekanismen genom vilken bungarotoxiner fungerar kan förbättra behandlingsalternativen i sådana situationer. Enligt Världshälsoorganisationen blir cirka 5,4 miljoner människor bitna av ormar varje år med 2,7 miljoner människor som blir förgiftade. Majoriteten av dessa fall inträffar i Afrika , Asien och Latinamerika och resultaten kan vara försvagande om de inte behandlas omedelbart. Symtom på envenomation inkluderar andfåddhet, svaghet eller förlamning, svårigheter att svälja och hudskador vid bettstället. Symtomen kan vara värre eller utvecklas snabbare hos barn, och i svåra fall kan leda till amputationer av extremiteter, långvarig förlamning, permanenta underskott eller dödsfall. Medan behandlingen inkluderar administrering av antikolinergika och anti-gift , är anti-gift kostsamt och är inte lättillgängligt, särskilt för de populationer som kräver det mest. När patienter behandlas med antikolinergika och anti-gift uppstår ofta försenad återhämtning av förlamning. Detta har tillskrivits β-BTX-komponenten i giftet som utgör 20 % av giftet och är den mest potenta av toxiner.

Toxinmekanism

Bungarotoxiner fungerar genom att modulera acetylkolin neurotransmission i både muskler och neuroner. α-Bungarotoxin blockerar irreversibelt bindningen av acetylkolin (ACh) till postsynaptiska nikotinacetylkolinreceptorer (nAchR) på både muskler och neuroner. Förutom att det finns i giftet från kraits, finns det också i gift från elapiderna och havsormar . På liknande sätt verkar κ-bungarotoxin för att blockera postsynaptiska nAchR, men dess effekt är primärt på neuronala receptorer snarare än muskulära nikotinreceptorer. Omvänt verkar β- och y-bungarotoxiner presynaptiskt för att orsaka överdriven acetylkolinfrisättning och efterföljande utarmning, vilket resulterar i förlamning.

Strukturera

Trefingerproteinfamiljen är en familj av proteiner som delar liknande 3-dimensionell struktur . De finns i en mängd olika organismer inklusive ormar. I ormar och kraiter består giftiga gifter till stor del av sådana med trefingerstruktur. Strukturen av a-BTX har studerats mest; dess struktur med tre fingrar består av en hydrofob klotformig kärna från vilken 3 beta-veckade arkslingor sträcker sig såväl som en C-terminal . Inom familjen av tre-finger α-neurotoxiner är proteinstrukturen ytterligare underkategoriserad som kortkedjiga, långkedjiga, atypiska långkedjor och icke-konventionella α-neurotoxiner. Denna underklassificering beskriver ytterligare strukturella aspekter av toxinet såväl som de receptorer de verkar på. Till exempel är α-BTX ett långkedjigt toxin, vilket betyder att det består av 66-70 aminosyror och har en trefingerstruktur. Långkedjiga toxiner verkar på nAchR i både muskel och neuroner medan kortkedjiga a-neurotoxiner endast verkar på nAchR i muskler. Medan alla a-neurotoxiner i trefingerfamiljen kommer att verka på muskelnAchR, bestämmer dessa skillnader i struktur selektivitet för dess receptor samt affinitet och dissociation .