Lipid A
Lipid A är en lipidkomponent i ett endotoxin som hålls ansvarigt för toxiciteten hos gramnegativa bakterier . Det är den innersta av de tre regionerna i lipopolysackariden (LPS), även kallad endotoxinmolekyl , och dess hydrofoba natur gör att den kan förankra LPS till det yttre membranet. Även om dess toxiska effekter kan vara skadliga, kan immunsystemets avkänning av lipid A också vara avgörande för uppkomsten av immunsvar på gramnegativ infektion och för den efterföljande framgångsrika kampen mot infektionen.
Kemisk sammansättning
Lipid A består av två glukosaminenheter (kolhydrat/socker) i en β(1→6)-koppling, med anslutna acylkedjor (" fettsyror ") och innehåller normalt en fosfatgrupp på varje kolhydrat .
Den optimala immunaktiverande lipid A-strukturen tros innehålla 6 acylkedjor. Fyra acylkedjor bundna direkt till glukosaminsockret är beta-hydroxiacylkedjor, vanligtvis mellan 10 och 16 kolatomer långa. Två ytterligare acylkedjor är ofta bundna till beta-hydroxigruppen. E. coli lipid A, som ett exempel, har typiskt fyra C14 hydroxiacylkedjor bundna till sockerarterna och en C14 och en C12 bundna till betahydroxigrupperna.
Den biosyntetiska vägen för Lipid A i E. coli har bestämts av Christian RH Raetz' arbete under de senaste >32 åren. Lipid A-struktur och effekter på eukaryota celler har bestämts och undersökts bland annat av grupperna Otto Westphal, Chris Galanos, Ernst T. Rietschel och Hajime Takahashi med start redan på 1960-talet (Gmeiner, Luederitz, Westphal. Eur J Biochem 1969 (Kamio&Takahashi J Biochem 1971)(Luederitz, Galanos et al., J Infect Dis 1973).
Biosyntes
Enzymerna som är involverade i Lipid A-syntesen bevaras bland Pseudomonas aeruginosa , Escherichia coli , Bordetella bronchiseptica och Salmonella .
Hämning och aktivering av immunsvar
Många av de immunaktiverande förmågorna hos LPS kan tillskrivas lipid A-enheten. Det är ett mycket potent stimulerande av immunsystemet, som aktiverar celler (till exempel monocyter eller makrofager ) i mängder pikogram per milliliter.
När den är närvarande i kroppen i höga koncentrationer under en gramnegativ bakterieinfektion, kan den orsaka chock och död genom en överdriven immunreaktion som är "utom kontroll".
Lipid A med ett reducerat antal acylkedjor (till exempel; fyra) kan fungera som en hämmare av immunaktivering inducerad av gramnegativa bakterier, och syntetiska versioner av dessa hämmare (Eritoran) var i kliniska prövningar för att förebygga skadliga effekter orsakade av gramnegativa bakterieinfektioner. Studier avbröts dock nyligen på grund av bristande effekt som setts hos patienter med svår sepsis.
Å andra sidan kan modifierade versioner av lipid A användas som komponenter i vacciner ( adjuvans ) för att förbättra deras effekt. Monofosforylerad lipid A (MPL) är ett FDA-godkänt adjuvans som består av en heterogen blandning av lipid A från Salmonella minnesota R595. Den huvudsakliga lipid A-arten som finns i MPL saknar en av de två fosfatgrupperna och fem acylkedjorna. Annat arbete har visat att avlägsnandet av en eller två acylkedjor från naturlig lipid A avsevärt kan minska aktiveringen av inflammatoriska svar.
Den biologiska aktiviteten av LPS beror på den kemiska strukturen av dess lipid A. I första hand krävs TLR4 för aktivering av medfödd immunitet vid igenkänning av LPS av gramnegativa bakterier . Förmågan hos TLR4 / MD-2- systemet att svara på en distinkt lipid A-art är kliniskt viktig. Patogena bakterier kan använda LPS med låg biologisk aktivitet av dess lipid A för att undvika korrekt igenkänning av TLR4 /MD-2-komplexet, vilket dämpar värdens immunsvar och ökar risken för bakteriell spridning. Å andra sidan skulle sådan lipid A inte kunna inducera septisk chock hos känsliga patienter, vilket gör septiska komplikationer mer hanterbara. Men att definiera och förstå hur även de minsta strukturella skillnaderna mellan de mycket likartade lipid A-arterna kan påverka aktiveringen av immunsvaret kan ge mekanismen för finjustering av det senare och nya insikter om immunmodulerande processer.
Mekanism för att aktivera celler
Lipid A (och LPS) har visats aktivera celler via Toll-like receptor 4 ( TLR4 ), MD-2 och CD14 på cellytan. Följaktligen kan lipid A -analoger som eritoran fungera som TLR4- antagonister . De utvecklas som läkemedel för behandling av överdrivna inflammatoriska svar på infektioner med gramnegativa bakterier.
Se även
- Lipid A deacylas (PagL)
externa länkar
- Lipid+A vid US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)
- The Lipid Library - Sammanfattning av Lipid A och bakteriella polysackarider
