Muskarin

Muskarin
Namn
	IUPAC-namn 2,5-anhydro-1,4,6-trideoxi-6-(trimetylammonio) -D - ribo - hexitol
	Föredraget IUPAC-namn 1-[(2S , 4R , 5S ) -4-hydroxi-5-metyloxolan-2-yl]-N , N , N - trimetylmetanaminium
	Andra namn L -(+)-muskarin, muskarin, (2S , 4R , 5S ) -(4-hydroxi-5-metyl-tetrahydrofuran-2-ylmetyl)-trimetyl-ammonium
Identifierare
CAS-nummer	300-54-9 ;
3D-modell ( JSmol )	Interaktiv bild;
ChEMBL	ChEMBL12587 ;
ChemSpider	8949 ;
ECHA InfoCard	100.005.541
IUPHAR/BPS	3996;
PubChem CID	9308;
UNII	7T101UWZ5W ;
CompTox Dashboard ( EPA )	DTXSID50184081 ;
	InChI InChI=1S/C9H20NO2/c1-7-9(11)5-8(12-7)6-10(2,3)4/h7-9,11H,5-6H2,1-4H3/q+1/ t7-,8-,9+/m0/s1 Nyckel: UQOFGTXDASPNLL-XHNCKOQMSA-N ; InChI=1/C9H20NO2/c1-7-9(11)5-8(12-7)6-10(2,3)4/h7-9,11H,5-6H2,1-4H3/q+1/ t7-,8-,9+/m0/s1 Nyckel: UQOFGTXDASPNLL-XHNCKOQMBJ ;
	LEDER O[C@H]1C[C@H](O[C@H]1C)C[N+](C)(C)C;
Egenskaper
Kemisk formel	C9H20NO2 + _ _ _ _ _
Molar massa	174,26 g/mol
	Om inte annat anges ges data för material i standardtillstånd (vid 25 °C [77 °F], 100 kPa). ( vad är ?) Infobox referenser

Amanita muscaria

Muscarine , L -(+)-muscarine eller muscarin är en naturlig produkt som finns i vissa svampar , särskilt i Inocybe och Clitocybe arter, såsom den dödliga C. dealbata . Svampar i släktena Entoloma och Mycena har också visat sig innehålla nivåer av muskarin som kan vara farliga om de intas. Muskarin har hittats i ofarliga spårmängder i Boletus , Hygrocybe , Lactarius och Russula . Spårkoncentrationer av muskarin finns också i Amanita muscaria , även om den farmakologiskt mer relevanta föreningen från denna svamp är den Z-läkemedelsliknande alkaloiden muscimol . A. muscaria fruitbodies innehåller en variabel dos av muskarin, vanligtvis cirka 0,0003 % färskvikt. Detta är mycket lågt och toxicitetssymptom förekommer mycket sällan. Inocybe och Clitocybe innehåller muskarinkoncentrationer upp till 1,6%.

Muscarine är en icke-selektiv agonist av de muskarina acetylkolinreceptorerna .

Historia

Namnet muscarine härrör från namnet på Amanita muscaria , från vilket den först isolerades, av tyska kemister Oswald Schmiedeberg och Richard Koppe vid universitetet i Dorpat , som rapporterade sina fynd 1869. Svampens specifika namn kommer i sin tur från det latinska musca för fluga eftersom svampen ofta användes för att locka och fånga flugor, därav dess vanliga namn, "flugsvamp".

Muscarine var den första parasympatomimetiska substansen som någonsin studerats och orsakar djupgående aktivering av det perifera parasympatiska nervsystemet som kan sluta i cirkulationskollaps och död. Eftersom muskarin är ett kvartärt ammoniumsalt absorberas det mindre fullständigt från mag-tarmkanalen än tertiära aminer, och det passerar inte blod-hjärnbarriären . Muskarinagonister aktiverar muskarina receptorer medan nikotinagonister aktiverar nikotinreceptorer. Båda är direktverkande kolinomimetika; de producerar sina effekter genom att binda till och aktivera kolinerga receptorer. Slutligt bevis på strukturen gavs av Franz Jellinek och kollegor 1957 med hjälp av röntgendiffraktionsanalys ; Jellinek beskrev vidare den tredimensionella strukturen av molekylen med användning av muskarinklorid. Dessa nya rön sätter igång forskning om farmakologin hos muskarin och muskarinliknande substanser som är strukturellt relaterade till acetylkolin .

Struktur och reaktivitet

Muscarine efterliknar funktionen av den naturliga signalsubstansen acetylkolin i den muskarina delen av det kolinerga nervsystemet, trots den mindre flexibla strukturen på grund av den femledade ringen i molekylskelettet. Med undantag för det dubbelbundna syret finns all acetylkolinstruktur i muskarins högra undersida (se figur 3 nedan för jämförelse av båda strukturerna).

Det finns två spegelformer av muskarin, som heter: 2S-muskarin och 2R-muskarin.

Figur 1. Strukturformeln för 2S-muskarin.
Figur 2. Strukturformeln för 2R-muskarin.
Figur 3. Acetylkolin för jämförelse.

Effektiv syntes av (+)-muskarin

Schemat nedan representerar ett mycket effektivt sätt för syntesen av (+)-muskarin enligt forskarna Chan och Li i Canadian journal of Chemistry 1992. S-(−)-Etyl lactate (2)(Figur 4) omvandlas i 2,6-diklorbensyletern (3). Diisobutylaluminiumhydrid (DIBAL)-reduktion av 2,6-diklorbensyletern ger aldehyden ( 4). Behandling av den råa aldehyden med allylbromid och zinkpulver i vatten med NH4Cl _som katalysator resulterade i en anti:syn-blandning av 5a och 5b. Behandling av 5a med jod i CH3CN _vid 0°C ger den cykliserade produkten 6a. Slutligen gav behandling av 6a med överskott av trimetylamin i etanol (+)-muskarin (2S,4R,5S). En liknande reaktionssekvens med 5b gav (+)-epimuskarin (7).

Figur 4. Schema för syntesen av (+)-muskarin.

Andra synteser

Det kan syntetiseras på olika sätt från helt olika ämnen, särskilt från 2,5-dimetyl-3-karboximetylfluran.

Farmakologi

Farmakodynamik

Muscarine härmar effekten av signalsubstansen acetylkolin genom att plåga muskarina acetylkolinreceptorer . Dessa receptorer namngavs efter muskarin, för att skilja dem från de andra acetylkolinreceptorerna ( nikotinreceptorer ), som inte svarar relativt muskarin. Det finns fem olika typer av muskarina receptorer: M ₁ , M ₂ , M ₃ , M ₄ och M ₅ . De flesta vävnader uttrycker en blandning av undertyper. M ₂ och M ₃ förmedlar muskarina svar vid perifera autonoma vävnader . M ₁ och M ₄ subtyper är mer förekommande i hjärnan och autonoma ganglier . De udda numrerade receptorerna, M1 _,_M3 och M5 _, interagerar med Gq _- proteiner för att stimulera fosfoinositidhydrolys och frisättning av intracellulärt kalcium. Omvänt interagerar de jämna receptorerna, M2 _och M4 _, med Gi _- proteiner för att hämma adenylylcyklas, vilket resulterar i en minskning av den intracellulära koncentrationen av cykliskt adenosinmonofosfat (cAMP). De flesta agonister för muskarinreceptorer är inte selektiva för subtyper.

Muskarina receptorer signalerar också via andra vägar, till exempel via G-beta-gamma-komplexmodulering av kaliumkanaler . Detta tillåter muskarin att modulera cellulär excitabilitet via membranpotentialen .

Ämnesomsättning

Det finns en brist på forskning om metabolismen av muskarin i människokroppen, vilket tyder på att denna förening inte metaboliseras av människor. Även om det har gjorts omfattande forskning inom området acetylkolinmetabolism genom acetylkolinesteras , metaboliseras muskarin inte av detta enzym, vilket delvis förklarar föreningens potentiella toxicitet. Muskarin är lättlösligt i vatten. Det mest troliga sättet för muskarin att lämna blodet är via renal clearance; det kommer så småningom att lämna kroppen i urinen.

Medicinsk användning

Muskarinagonister används som läkemedel vid behandling av glaukom , postoperativ ileus , medfödd megakolon , urinretention och xerostomi . Muscarine är kontraindicerat hos personer med sjukdomar som gör dem mottagliga för parasympatisk stimulering, personer som har astma eller KOL eller personer som har magsår . Inte heller personer med obstruktion i mag-tarmkanalen eller urinvägarna ordineras inte muskarin eftersom det kommer att förvärra obstruktionen, vilket gör att tryck byggs upp som kan leda till perforering.

Effektivitet

Eftersom muskarin verkar på den muskarina acetylkolinreceptorn kan den bästa jämförelsen göras med acetylkolin, som normalt verkar på denna receptor. Ren muskarin jämfört med ren acetylkolin uppges i de flesta fall vara mer potent, dess verkan är alltid långsammare men mer långvarig än acetylkolin. En möjlig förklaring till detta långvariga beteende kan vara att muskarin inte hydrolyseras av acetylkolinesteras i synapspalten.

Toxikologi

Muskarinförgiftning kännetecknas av mios , suddig syn, ökad salivutsöndring , överdriven svettning , tårbildning , bronkial sekret, bronkokonstriktion, bradykardi , magkramper, ökad magsyrasekretion, diarré och polyuri . Om muskarin når hjärnan kan det orsaka tremor , kramper och hypotermi . Hjärtkamrarna innehåller muskarina receptorer som förmedlar en minskning av kraften av sammandragningar som leder till ett lägre blodtryck. Om muskarin administreras intravenöst kan muskarin utlösa akut cirkulationssvikt med hjärtstillestånd . Symtomen på berusning med svamp rik på muskarin, särskilt Inocybe , är mycket typiska: Symtomen börjar tidigt, efter en kvart till två timmar, med huvudvärk, illamående, kräkningar och sammandragning av svalget . Sedan inträdde salivavsöndring, tårbildning och diffus svett, kombinerat med mios, störd boende och nedsatt syn. Mag- och tunntarmskolik leder till diarré, och det finns ett smärtsamt behov av urinering . Bronkokonstriktion leder till astmatiska attacker och svår dyspné , och bradykardi i kombination med markant hypotoni och vasodilatation resulterar i cirkulatorisk chock . Död efter 8 till 9 timmar har rapporterats i cirka 5 % av fallen, men kan undvikas helt genom snabb administrering av IV eller IM antikolinerga läkemedel.

Motgift

Antimuskarinika såsom atropin kan användas som ett motgift mot muskarin. Atropin är, precis som muskarin, en alkaloid men är till skillnad från muskarin en antagonist till de muskarina receptorerna. Därför hämmar det effekterna av acetylkolin. Muskarina antagonister vidgar pupillen och slappnar av ciliarmuskeln, används vid behandling av inflammatorisk uveit och är förknippad med glaukom. De används också för att behandla urininkontinens och sjukdomar som kännetecknas av tarmövermotilitet, såsom irritabel tarm . Muskarina antagonister kallas ofta parasympatiska eftersom de har samma effekt som medel som blockerar postganglioniska parasympatiska nerver.

externa länkar