Gliotoxin

Gliotoxin
Skeletal formula of gliotoxin
Space-filling model of the gliotoxin molecule
Namn
IUPAC namn
( 3R ,6S , 10aR ) -6-hydroxi-3-(hydroximetyl)-2-metyl-2,3,6,10-tetrahydro-5aH- 3,10a -epidithiopyrazino[1,2- a ] indol-1,4-dion
Identifierare
3D-modell ( JSmol )
ChEMBL
ChemSpider
ECHA InfoCard 100.163.992 Edit this at Wikidata
UNII
  • InChI=1S/C13H14N2O4S2/c1-14-10(18)12-5-7-3-2-4-8(17)9(7)15(12)11(19)13(14,6-16) 21-20-12/h2-4,8-9,16-17H,5-6H2,1H3/t8-,9-,12+,13+/m0/s1  check Y
    Nyckel: FIVPIPIDMRVLAY-RBJBARPLSA-N  check Y
  • InChI=1S/C13H14N2O4S2/c1-14-10(18)12-5-7-3-2-4-8(17)9(7)15(12)11(19)13(14,6-16) 21-20-12/h2-4,8-9,16-17H,5-6H2,1H3/t8-,9-,12+,13+/m0/s1
    Nyckel: FIVPIPIDMRVLAY-RBJBARPLBT
  • Nyckel: FIVPIPIDMRVLAY-RBJBARPLSA-N
  • O=C1N([C@@]2(SS[C@@]14N(C2=O)[C@H]3C(=C\C=C/[C@@H]3O)/C4)CO) C
Egenskaper
C13H14N2O4S2 _ _ _ _ _ _ _ _ _
Molar massa 326,39 g·mol -1
Utseende Vitt till ljusgult fast material
Densitet 1,75 g/ml
Löslighet i DMSO löslig
Faror
Säkerhetsdatablad (SDS) Säkerhetsdatablad från Fermentek
Om inte annat anges ges data för material i standardtillstånd (vid 25 °C [77 °F], 100 kPa).
☒  N ( vad är check☒ Y N ?)

Gliotoxin är ett svavelhaltigt mykotoxin som tillhör en klass av naturligt förekommande 2,5-diketopiperaziner som produceras av flera arter av svampar , särskilt de av marint ursprung. Det är den mest framträdande medlemmen av epipolytiopiperazinerna, en stor klass av naturliga produkter som innehåller en diketopiperazin med di- eller polysulfidbindning. Dessa mycket bioaktiva föreningar har varit föremål för många studier som syftar till nya terapier. Gliotoxin isolerades ursprungligen från Gliocladium fimbriatum och namngavs därefter. Det är en epipolytiodioxopiperazinmetabolit. [ citat behövs ]

Förekomst

Föreningen produceras av mänskliga patogener som Aspergillus fumigatus och även av arter av Trichoderma och Penicillium . Gliotoxin har också rapporterats från jästsvampar av släktet Candida , men resultat från andra studier har skapat tvivel om produktionen av denna metabolit av Candida -svampar.

Handlingsmekanism

Gliotoxin misstänks vara en viktig virulensfaktor (alias patogenicitetsfaktor) i Aspergillus- svampen. Gliotoxin har immunsuppressiva egenskaper som kan undertrycka och orsaka apoptos i vissa celler i immunsystemet , inklusive neutrofiler , eosinofiler , granulocyter , makrofager och tymocyter . Specifikt frisätter neutrofiler som exponeras för gliotoxin mindre reaktiva syrearter (ROS) och fullbordar färre fagocytiska aktiviteter. Gliotoxin tros också störa T-cellsaktivering . Dessutom verkar gliotoxin som en hämmare av farnesyltransferas . Det hämmar icke-kompetitivt den kymotrypsinliknande aktiviteten hos 20S-proteasomen .

In vivo gliotoxin uppvisar antiinflammatorisk aktivitet. Det undersöktes som ett antibiotikum och svampdödande medel på 1940-talet och som ett antiviralt medel . Gliotoxin inaktiverar många olika enzymer , inklusive nukleär faktor-KB (NF-KB), NADPH-oxidas och glutaredoxin . Hämningen av NF-KB-ledningar förhindrar cytokinfrisättning och induktion av det inflammatoriska svaret .

De immunsuppressiva egenskaperna hos gliotoxin beror på disulfidbryggan i dess struktur. Interaktioner förekommer mellan svavelmolekyler som utgör disulfidbryggan och tiolgrupper som finns i cysteinrester . Gliotoxin verkar genom att blockera tiolrester i cellmembranet . Gliotoxin aktiverar också en medlem av Bcl-2 -familjen som kallas Bak för att förmedla cellapoptos. Aktiverat Bak orsakar sedan frisättningen av ROS, som bildar porer i mitokondriella membranet . Dessa porer tillåter frisättning av cytokrom C och AIF , som initierar apoptos i cellen.

Biosyntes

I Aspergillus fumigatus kodas enzymerna som behövs för gliotoxinbiosyntes i 13 gener inom gli - genklustret. När detta genkluster är aktiverat förmedlar dessa enzymer produktionen av gliotoxin från serin- och fenylalaninrester .

Enzymer involverade i biosyntes (i aktivitetsordning)

GliZ: transkriptionsfaktor som reglerar uttrycket av gli- genklustret
GliP: underlättar bildningen av cyklo-fenylalanyl-serin-intermediär från serin och
fenylalaninrester.
GliC: lägger till hydroxylgrupp till alfa-kolet i fenylalanin-resten i
cyklo-fenylalanyl-intermediaten
GliZ: glutation S-transferas (GST) som adderar två glutationmolekyler som bildar en
bis-glutationylerad intermediär
GliK: gamma-glutamyltransferas som tar bort gamma-glutamyldelar från
glutationtillsatser
GliN: lägger till en metylgrupp till kväve för att bilda Gli- ditiol intermediagliotoxin , gliotoxin
- , gliotoxin . som förmedlar stängning av disulfidbryggan
Omvandling av ditiolgliotoxin till gliotoxin av enzymet GliT.
GliA: Major Facilitator Superfamiljetransportör som utsöndrar gliotoxin över cellmembranet
Enzymer GliJ, GliI, GliF och GliH är nödvändiga för biosyntes, men deras exakta funktion är okänd.

Reglering av biosyntes

Vissa gliotoxinmolekyler utsöndras inte av GliA och stannar kvar i cellen. Detta intracellulära gliotoxin aktiverar transkriptionsfaktorn GliZ, vilket underlättar uttryck av gli- genkluster och ett enzym som kallas GtmA. GtmA fungerar som en negativ regulator för gliotoxinbiosyntes genom att lägga till metylgrupper till de två svavelresterna på ditiolgliotoxinmellanprodukten. Dessa tillsatser förhindrar bildandet av disulfidbryggan av GliT, vilket hämmar gliotoxinbildningen.

Exponering och hälsoeffekter

Miljöexponering

Exponering för svamparter som utsöndrar gliotoxin är vanligt eftersom luftburna svampsporer från Aspergillus är allestädes närvarande i många miljöer. Regelbunden miljöexponering orsakar vanligtvis inte sjukdom, men kan orsaka allvarliga infektioner hos immunsupprimerade individer eller de med kroniska luftvägssjukdomar. Infektion orsakad av Aspergillus -svamp kallas aspergillos . Det finns många typer av aspergillos, men infektioner påverkar vanligtvis lungorna eller bihålorna .

Gliotoxin antas vara en viktig virulensfaktor i Aspergillus fumigatus . Experiment har visat att gliotoxin isoleras i de högsta koncentrationerna från Aspergillus fumigatus i jämförelse med andra Aspergillus- arter. Denna art av svampar är den vanligaste orsaken till aspergillos hos människor. Gliotoxin är också det enda toxinet som har isolerats från sera från patienter med invasiv aspergillos. Dessa resultat tyder på ett samband mellan gliotoxinutsöndring och svamppatogenicitet .

Även om det inte finns tillräckligt med data för att definitivt binda kronisk gliotoxinexponering till utvecklingen av cancer, har kronisk exponering för andra immunsuppressiva medel kopplats till utvecklingen av lymfom och brösttumörer . Individer som tar immunsuppressiva mediciner eller med tidigare eller aktuell exponering för kemoterapistrålning löper högre risk att utveckla dessa tumörer.

Klinisk exponering

Gliotoxin är giftigt vid förtäring eller inandning och kan orsaka hud- och ögonirritation om exponering sker för dessa områden. Den orala LD 50 för gliotoxin är 67 mg/kg. Akuta symptom på gliotoxin börjar snabbt efter intag .

  1. ^   Borthwick AD (2012). "2,5-Diketopiperaziner: syntes, reaktioner, medicinsk kemi och bioaktiva naturprodukter". Kemiska recensioner . 112 (7): 3641–3716. doi : 10.1021/cr200398y . PMID 22575049 .
  2. ^   Jiang, C.-S.; Muller, WEG; Schroder, HC; Guo, Y.-W. (2012). "Disulfid- och multisulfidinnehållande metaboliter från marina organismer". Chem. Rev. _ 112 (4): 2179–2207. doi : 10.1021/cr200173z . PMID 22176580 .
  3. ^    Scharf DH, Heinekamp T, Remme N, Hortschansky P, Brakhage AA, Hertweck C (2012). "Biosyntes och funktion av gliotoxin i Aspergillus fumigatus". Appl Microbiol Biotechnol . 93 (2): 467–72. doi : 10.1007/s00253-011-3689-1 . PMID 22094977 . S2CID 689907 .
  4. ^    Shah, Darshana T.; Larsen, Bryan (1991). "Kliniska isolat av jäst producerar en gliotoxinliknande substans". Mycopathologia . 116 (3): 203–8. doi : 10.1007/BF00436836 . PMID 1724551 . S2CID 12919491 .
  5. ^   Kupfahl C, Ruppert T, Dietz A, Geginat G, Hof H (2007). "Candida-arter misslyckas med att producera den immunsuppressiva sekundära metaboliten gliotoxin in vitro" . FEMS Jäst Res . 7 (6): 986–92. doi : 10.1111/j.1567-1364.2007.00256.x . PMID 17537180 .
  6. ^   Kosalec I, Puel O, Delaforge M, Kopjar N, Antolovic R, Jelic D, Matica B, Galtier P, Pepeljnjak S (2010). "Isolering och cytotoxicitet av lågmolekylära metaboliter av Candida albicans". Front Biosci . 13 (13): 6893–904. doi : 10.2741/3197 . PMID 18508703 .
  7. ^ a b c d    McDougall, JK (1969). "Antiviral verkan av gliotoxin". Archiv für die gesamte Virusforschung . 27 (2–4): 255–267. doi : 10.1007/BF01249648 . PMID 4313024 . S2CID 7184381 .
  8. ^    Kwon-Chung, Kyung J.; Sugui, Janyce A. (2009). "Vad vet vi om rollen av gliotoxin i patobiologin av Aspergillus fumigatus?" . Medicinsk mykologi . 47 : S97–103. doi : 10.1080/13693780802056012 . PMC 2729542 . PMID 18608908 .
  9. ^ a b    Pardo, Julian; Urban, Christin; Galvez, Eva M.; Ekert, Paul G.; Müller, Uwe; Kwon-Chung, juni; Lobigs, Mario; Müllbacher, Arno; Wallich, Reinhard; Borner, Christoph; Simon, Markus M. (2006). "Mitokondriella proteinet Bak är avgörande för gliotoxin-inducerad apoptos och en kritisk värdfaktor för Aspergillusfumigatus virulens hos möss . " Journal of Cell Biology . 174 (4): 509–19. doi : 10.1083/jcb.200604044 . PMC 2064257 . PMID 16893972 .
  10. ^ a b c d e   Dolan, Stephen K.; o'Keeffe, Grainne; Jones, Gary W.; Doyle, Sean (2015). "Resistens är inte meningslöst: Gliotoxinbiosyntes, funktionalitet och användbarhet" ( PDF) . Trender inom mikrobiologi . 23 (7): 419–28. doi : 10.1016/j.tim.2015.02.005 . PMID 25766143 .
  11. ^ Aspergilloswebbplatsen. (nd). Aspergillus & Aspergillos webbplats. Hämtad 8 maj 2017 från http://www.aspergillus.org.uk/content/aspergillose-2
  12. ^    Dagenais, TRT; Keller, NP (2009). "Patogenes av Aspergillus fumigatus vid invasiv aspergillos" . Klinisk mikrobiologi recensioner . 22 (3): 447–65. doi : 10.1128/cmr.00055-08 . PMC 2708386 . PMID 19597008 .
  13. ^ a b "Säkerhetsdatablad: Gliotoxin" (PDF) .

Vidare läsning

Hämtad från " https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Gliotoxin&oldid=1141573756 "