Swainsonine
|
|
| Namn | |
|---|---|
|
Föredraget IUPAC-namn
(1S , 2R , 8R , 8aR ) -oktahydroindolizin-1,2,8-triol |
|
| Andra namn Tridolgosir
|
|
| Identifierare | |
|
3D-modell ( JSmol )
|
|
| ChEBI | |
| ChEMBL | |
| ChemSpider | |
| DrugBank | |
| ECHA InfoCard | 100.123.531 |
| KEGG | |
|
PubChem CID
|
|
| UNII | |
|
CompTox Dashboard ( EPA )
|
|
|
|
|
|
| Egenskaper | |
| C8H15NO3 _ _ _ _ _ _ | |
| Molar massa | 173,2 |
| Smältpunkt | 143 till 144 °C (289 till 291 °F; 416 till 417 K) |
| 10 mg/1 ml | |
|
Om inte annat anges ges data för material i standardtillstånd (vid 25 °C [77 °F], 100 kPa).
|
|
Swainsonine är en indolizidinalkaloid . Det är en potent hämmare av Golgi alfa-mannosidas II , en immunmodulator och ett potentiellt kemoterapiläkemedel . Som ett toxin i locoweed (troligen dess primära toxin) är det också en betydande orsak till ekonomiska förluster i boskapsindustrin , särskilt i Nordamerika. Den isolerades först från Swainsona canescens .
Farmakologi
Swainsonin hämmar glykosidhydrolaser , speciellt N-kopplad glykosylering . Störning av Golgi alfa-mannosidas II med swainsonin inducerar glykaner av hybridtyp . Dessa glykaner har en Man5GlcNAc2-kärna med bearbetning på 3-armen som liknar så kallade glykaner av komplex typ. [ citat behövs ]
De farmakologiska egenskaperna hos denna produkt har inte undersökts fullständigt. [ citat behövs ]
Källor
Vissa växter producerar inte själva den giftiga föreningen; de är värdar för endofytiska svampar som producerar swainsonin.
| Familj | Svampar |
|---|---|
| Pleosporaceae | Undifilum oxytropis |
| Clavicipitaceae | Metarhizium anisopliae |
| Familj | Växter |
|---|---|
| Fabaceae | Swainsona canescens, Astragalus earlei, A. mollissimus , A. pubentissimus, A. lentiginosis, A. wootoni, A. nothoxys, A. tephrodes, A. humistratus. |
| Convolvulaceae | Jacquemontia corymbulosa, I. verbascoidea, Ip. subincana, Ip. megapotamica, Ip. rosea, Ip. carnea , Ip. sericophylla, Ip. riedelii. |
Biosyntes
Biosyntesen av swainsonin har undersökts i svampen Rhizoctonia leguminicola , och den involverar initialt omvandling av lysin till pipekolsyra . Pyrrolidinringen bildas sedan via retention av kolatomen i pipekolatens karboxylgrupp , samt koppling av ytterligare två kolatomer från antingen acetat eller malonat för att bilda ett pipekolylacetat . Retentionen av karboxylkolet är slående, eftersom det normalt går förlorat i biosyntesen av de flesta andra alkaloider.
Den resulterande oxoindolizidinen reduceras sedan till ( IR ,8aS )-1-hydroxiindolizidin, som därefter hydroxyleras vid C2-kolatomen för att ge 1,2-dihydroxiindolizidin. Slutligen införs en 8-hydroxylgrupp genom epimerisering vid C-8a för att ge swainsonin. Schneider et al. har föreslagit att oxidation sker vid C-8a för att ge en iminiumjon . Reduktion från β-ytan skulle då ge R-konfigurationen av swainsonin, i motsats till S-konfigurationen av slaframine , en annan indolizidinalkaloid vars biosyntes liknar den för swainsonin under den första halvan av vägen och även visad ovan tillsammans med den för swainsonin. Det fall då oxidation och reduktion inträffar med avseende på införandet av hydroxylgrupperna vid C2- och C8-positionerna är fortfarande under utredning.
Den biosyntetiska vägen för swainsonin har också undersökts i Diablo locoweed . Genom detektion av (1,8a- trans )-1-hydroxiindolizidin och (1,8a - trans -1,2- cis )-1,2-dihydroxiindolizidin – två prekursorer av swainsonin i svampvägen – i växtens skott Harris et al. föreslog att den biosyntetiska vägen för swainsonin i locoweed är nästan identisk med svampens.
Syntes
Trots den lilla storleken på swaisonin är syntesen av denna molekyl och dess analoger ganska utmanande på grund av närvaron av fyra kirala centra. I de flesta fall innebär syntes användning av sockerarter, kirala aminosyror som utgångsföreningar eller kirala katalysatorer för att inducera kiralitet. Swainsoninsyntesen systemiserades av vanliga trädprekursorer: 8-oxi-hexahydroindoliziner, N-skyddade-3-oxi - 2- substituerade-piperidiner och 2-substituerade-pyrrolidin-3,4-skyddade-dioler.
Boskapsförluster
Eftersom kronisk förgiftning med swainsonin orsakar en mängd olika neurologiska störningar hos boskapen , är dessa växtarter kända kollektivt som locoweeds . Andra effekter av berusning inkluderar minskad aptit och därav följande minskad tillväxt hos unga djur och viktminskning hos vuxna och upphörande av reproduktion (förlust av libido, förlust av fertilitet och abort).
Potentiella användningsområden
Swainsonin har potential att behandla cancer som gliom och magkarcinom . En klinisk fas II-studie av GD0039 (ett hydrokloridsalt av swainsonin) på 17 patienter med njurkarcinom var dock nedslående. Swainsonines aktivitet mot tumörer tillskrivs dess stimulering av makrofager .
Swainsonine har också potentiella användningsområden som adjuvans för läkemedel mot cancer och andra terapier som används. Hos möss minskar swainsonin toxiciteten av doxorubicin , vilket tyder på att swainsonin kan möjliggöra användning av högre doser av doxorubicin. Swainsonin kan främja återställande av benmärg som skadats av vissa typer av cancerbehandlingar.
Molekylär mekanism
Den hämmande effekten av swainsonin på Golgi Mannosidas II (GMII) föreslogs bero på dess förmåga att binda i GMII-bindningsfickan på ett liknande sätt som det naturliga GMII-substratet i dess övergångstillstånd. Senare visades det att swainsoninmolekylens bindningsmönster liknar det för Michaelis-komplexet av mannos och endast den protonerade, laddningspositiva swainsoninmolekylen binder på liknande sätt som substratet i dess övergångstillstånd. Det faktiska tillståndet i vilket swainsonin binder i mannosidaset förblir obestämt och är sannolikt beroende av pH vid vilket enzymet verkar.