Muscimol
|
|
|
|
| Namn | |
|---|---|
|
IUPAC-namn
5-(aminometyl)-l,2-oxazol-3(2H)-on
|
|
| Identifierare | |
|
3D-modell ( JSmol )
|
|
| 774694 | |
| ChEBI | |
| ChEMBL | |
| ChemSpider | |
| ECHA InfoCard | 100.018.574 |
| EG-nummer |
|
| KEGG | |
|
PubChem CID
|
|
| UNII | |
| FN-nummer | 2811 3077 |
|
CompTox Dashboard ( EPA )
|
|
|
|
|
|
| Egenskaper | |
| C4H6N2O2 _ _ _ _ _ _ _ | |
| Molar massa | 114,104 g·mol -1 |
| Smältpunkt | 184 till 185 °C (363 till 365 °F; 457 till 458 K) |
| mycket löslig | |
| Löslighet i etanol | lätt löslig |
| Löslighet i metanol | mycket löslig |
| Farmakologi | |
| Rättslig status |
|
| Faror | |
| GHS- märkning : | |
|
|
| Fara | |
| H300 | |
| P264 , P270 , P301+P316 , P321 , P330 , P405 , P501 | |
|
Om inte annat anges ges data för material i standardtillstånd (vid 25 °C [77 °F], 100 kPa).
|
|
Muscimol (även känd som agarin eller panterin ) är en av de viktigaste psykoaktiva beståndsdelarna i Amanita muscaria och besläktade svamparter. Muscimol är en potent och selektiv ortosterisk agonist för GABAA - receptorerna och uppvisar lugnande-hypnotisk , depressiv och hallucinogen psykoaktivitet . Denna färglösa eller vita fasta substans klassificeras som en isoxazol .
Muscimol gick under klinisk prövning fas I för epilepsi, men prövningen avbröts.
Biokemi
Muscimol är en av de psykoaktiva föreningarna som är ansvariga för effekterna av Amanita muscaria- förgiftning. Ibotensyra , en neurotoxisk sekundär metabolit av Amanita muscaria , fungerar som en prodrug till muscimol när svampen intas eller torkas och omvandlas till muscimol via dekarboxylering .
Muscimol produceras i svamparna Amanita muscaria (flugsvamp) och Amanita pantherina , tillsammans med muskarin (som finns i spårmängder och inte är aktivt), muskazon och ibotensyra . A. muscaria och A. pantherina bör ätas med försiktighet och förberedas ordentligt för att minska effekterna av illamående. Hos A. muscaria innehåller lagret strax under huden på locket den högsta mängden muscimol, och är därför den mest psykoaktiva delen.
Farmakologi
Muscimol är en potent GABA A -agonist , som aktiverar receptorn för hjärnans huvudsakliga hämmande neurotransmittor , GABA . Muscimol binder till samma ställe på GABA A -receptorkomplexet som GABA själv, till skillnad från andra GABAerga läkemedel som barbiturater och bensodiazepiner som binder till separata regulatoriska ställen. GABAA- receptorer är brett distribuerade i hjärnan, så när muscimol administreras förändrar det neuronal aktivitet i flera regioner inklusive hjärnbarken , hippocampus och cerebellum . Medan muscimol normalt betraktas som en selektiv GABA A- agonist med exceptionellt hög affinitet till GABA A -delta-receptorer, är den också en partiell agonist vid GABA A - rho-receptorn, och därför är dess effektområde ett resultat av en kombinerad verkan på mer än en GABAA- receptorsubtyp .
Den psykoaktiva dosen av muscimol är cirka 10–15 mg för en genomsnittlig person. A Guide to British Psilocybin Mushrooms av Richard Cooper publicerad 1977 rekommenderar en mindre dos, 8,5 mg, och föreslår att det är möjligt att denna mängd finns i så lite som 1 g torkad A. muscaria men detta är inte förenligt med de flesta andra rapporter som tyder på att 5–10 g är nödvändiga. En korrekt dos kan vara svår att fastställa eftersom styrkan varierar dramatiskt från en svamp till en annan.
När det konsumeras går en betydande andel muscimol ometaboliserad och utsöndras således i urinen, ett fenomen som utnyttjas av utövare av den traditionella enteogena användningen av Amanita muscaria .
Hos patienter med Huntingtons sjukdom och kronisk schizofreni har orala doser av muscimol visat sig orsaka en ökning av både prolaktin och tillväxthormon.
Under ett test som involverade kaniner kopplade till ett EEG presenterades muscimol med en distinkt synkroniserad EEG- spårning. Detta skiljer sig väsentligt från serotonerga psykedelika , med vilka hjärnvågsmönster i allmänhet visar en desynkronisering. I högre doser (2 mg/kg via IV ) kommer EEG att visa karakteristiska toppar.
Effekter
Effekterna av muscimol börjar cirka en timme efter konsumtion, toppar efter 3 timmar och varar totalt 10–24 timmar. Dessa inkluderar eufori , drömliknande ( klar ) sinnestillstånd, upplevelser utanför kroppen och synestesi . Negativa effekter salivutsöndring inkluderar mild till måttlig illamående , magbesvär, ökad och muskelryckningar eller skakningar. I stora doser kan stark dissociation eller delirium märkas. [ citat behövs ]
Många av muscimols effekter överensstämmer med dess farmakologi som en GABAA - receptoragonist , som uppvisar många depressiva eller lugnande - hypnotiska effekter . Atypiskt för effektprofilen för sedativa läkemedel i allmänhet kan dock muscimol, liksom Z-läkemedel , orsaka hallucinogena förändringar i uppfattningen. Den hallucinogena effekten som skapas av muscimol är närmast jämförbar med de hallucinogena/ lilliputiska biverkningarna som orsakas av vissa andra GABAergiska läkemedel såsom zolpidem .
Kemi
Strukturera
Muscimol isolerades först från Amanita pantherina av Onda 1964 och ansågs vara en aminosyra eller peptid . Strukturen klargjordes sedan av Takemoto, Eugster och Bowden. Muscimol är en halvstyv isoxazol som innehåller både alkohol- och aminometylsubstituenter . Muscimol framställs vanligen som en tautomer , där den antar en amidliknande konfiguration. Det visas också vanligtvis som en zwitterion .
Isolering
Muscimol kan extraheras från köttet av Amanita muscaria genom behandling med kokande vatten, följt av snabb kylning, och ytterligare behandling med ett basisk harts . Detta tvättas med vatten och elueras med ättiksyra med användning av kolonnkromatografi . Eluatet frystorkas, löses i vatten och förs ned i en kolonn av cellulosafosfat . En efterföljande eluering med ammoniumhydroxid och omkristallisation från alkohol resulterar i ren muscimol.
I fall där ren muscimol inte krävs, såsom rekreations- eller andlig användning, framställs ofta ett råextrakt genom att puttra torkad Amanita muscaria i vatten i trettio minuter.
Kemisk syntes
Muscimol syntetiserades 1965 av Gagneux, som använde ett bromo-isoxazol-utgångsmaterial i en tvåstegsreaktion. 3-brom-5-aminometyl-isoxazol (1) återloppskokades i en blandning av metanol och kaliumhydroxid under 30 timmar, vilket resulterade i 3-metoxi-5-aminometyl-isoxazol (2) med ett utbyte av 60 %.
(2) återloppskokades sedan i koncentrerad saltsyra för att hydrolysera metoxigruppen , och zwitterjonen kristalliserades från en lösning av metanol och tetrahydrofuran efter tillsats av trietylamin , vilket resulterade i ett 50 % utbyte.
Kemister rapporterar att de har kämpat för att återskapa dessa resultat. Mer pålitliga och skalbara procedurer har utvecklats, två exempel är synteserna av McCarry och Varasi.
syntes är en trestegssyntes som involverar en litiumacetylid framställd av propargylklorid . Acetyliden (3) löstes i eter , kyldes till -40°C och behandlades med överskott av etylklorformiat för att ge etyl-4-klorotetrolat (4) i ett 70 % utbyte. (4) sattes sedan till en lösning av vatten, metanol och hydroxylamin vid -35°C. Vid ett pH av mellan 8,5 och 9 utvanns isoxazolen (5) i ett 41 % utbyte. Muscimol bildades med 65 % utbyte när (5) löstes i en mättad lösning av metanol och vattenfri ammoniak och värmdes från 0 °C till 50 °C. Den totala avkastningen var 18,7%.
Varasis syntes är känd för sina billiga utgångsmaterial och milda förhållanden. Det börjar med en kombination av 2,3-diklor-1-propen (6), kaliumbikarbonat , vatten och dibromoformaldoxim (7), allt löst i etylacetat . 5-klormetyl-3-bromoisoxazol (8) extraherades med ett experimentellt utbyte av 81 %. 5-aminometyl-3-bromoisoxazol (9) bildades i 90 % utbyte genom kombinationen av (8) och ammoniumhydroxid i dioxan .
(9) återloppskokades sedan med kaliumhydroxid i metanol för att generera 5-aminometyl-3-metoxiisoxazol (10) med ett 66% utbyte. Efterföljande återflöde av (10) med bromvätesyra och ättiksyra genererade muscimol med ett utbyte av 62 %. Det totala syntetiska utbytet var 30%.
Giftighet
Den dödliga mediandosen hos möss är 3,8 mg/kg sc, 2,5 mg/kg ip. LD50 hos råttor är 4,5 mg/kg iv, 45 mg/kg oralt.
Människodöd är sällsynt, främst hos små barn, äldre eller personer med allvarliga kroniska sjukdomar.
Rättslig status
Australien
Muscimol anses vara ett schema 9 förbjudet ämne i Australien enligt Poisons Standard (oktober 2015). Ett schema 9-ämne är ett ämne "som kan missbrukas eller missbrukas, vars tillverkning, innehav, försäljning eller användning bör vara förbjuden enligt lag förutom när det krävs för medicinsk eller vetenskaplig forskning eller för analytiska, undervisnings- eller utbildningsändamål med godkännande av Commonwealth och/eller statliga eller territoriella hälsomyndigheter."
Förenta staterna
Varken Amanita muscaria eller muscimol anses vara ett kontrollerat ämne av den federala regeringen i USA . Detta innebär att odling, innehav och distribution är oreglerade av USA:s federala regering.
Muscimol kan regleras på statlig nivå. Louisiana State Act 159 förbjöd innehav och odling av Amanita muscaria förutom för dekorativa eller estetiska ändamål. Denna lag förbjuder beredningar av Amanita muscaria avsedda för mänsklig konsumtion, inklusive muscimol.
Se även
externa länkar
|
Giftiga amanitasvampar _
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
|
Subgenus Amanita |
|
.jpg) |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Subgenus Amanitina |
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
