Botulinumtoxin

Botulinumtoxin A
Botulinum toxin 3BTA.png
Ribbon diagram av tertiär struktur av BotA (). PDB- post .
Kliniska data
Handelsnamn Botox, Myobloc, Jeuveau, andra
Andra namn BoNT, abobotulinumtoxinA, daxibotulinumtoxinA, daxibotulinumtoxinA-lanm, evabotulinumtoxinA, incobotulinumtoxinA, letibotulinumtoxinA, onabotulinumtoxinA, prabotulinumtoxinA, relabotulinumtoxinA, relabotulinumtoxinA,
AHFS / Drugs.com Monografi
MedlinePlus a619021
Licensdata

Graviditetskategori _
  • AU : B3

Administreringsvägar _ 		Intramuskulärt , subkutant , intradermalt
ATC-kod
Rättslig status
Rättslig status
Identifierare
CAS-nummer
DrugBank
ChemSpider
  • ingen
UNII
KEGG
ECHA InfoCard 100.088.372 Edit this at Wikidata
Kemiska och fysikaliska data
Formel C 6760 H 10447 N 1743 O 2010 S 32
Molar massa 149 323,05 g ·mol -1
  ☒check N Y (vad är detta?)   
Bontoxilysin-
identifierare
EG nr. 3.4.24.69
Databaser
IntEnz IntEnz-vy
BRENDA BRENDA inträde
ExPASy NiceZyme-vy
KEGG KEGG inträde
MetaCyc Metabolisk väg
PRIAM profil
PDB- strukturer RCSB PDB PDBe PDB summa
Genontologi AmiGO / QuickGO
Sök
PMC artiklar
PubMed artiklar
NCBI proteiner

Botulinumtoxin , eller botulinumneurotoxin ( BoNT ), är ett neurotoxiskt protein som produceras av bakterien Clostridium botulinum och relaterade arter. Det förhindrar frisättningen av signalsubstansen acetylkolin från axonändar vid den neuromuskulära korsningen , vilket orsakar slapp förlamning . Giftet orsakar sjukdomen botulism . Giftet används också kommersiellt för medicinska och kosmetiska ändamål.

De sju huvudtyperna av botulinumtoxin benämns typerna A till G (A, B, C1, C2, D, E, F och G). Nya typer hittas då och då. Typ A och B kan orsaka sjukdom hos människor och används även kommersiellt och medicinskt. Typer C–G är mindre vanliga; typerna E och F kan orsaka sjukdomar hos människor, medan de andra typerna orsakar sjukdomar hos andra djur.

    Botulinumtoxiner är bland de mest potenta toxiner som är kända. Förgiftning kan uppstå naturligt som ett resultat av antingen sår- eller tarminfektion eller genom att intag av bildat toxin i maten. Den uppskattade dödliga dosen av typ A-toxin för människor är 1,3–2,1 ng /kg intravenöst eller intramuskulärt , 10–13 ng/kg vid inandning eller 1000 ng/kg vid munnen. Kommersiella former marknadsförs under varumärkena Botox (onabotulinumtoxinA), Dysport/Azzalure (abobotulinumtoxinA), Letybo (letibotulinumtoxinA), Myobloc (rimabotulinumtoxinB), Xeomin/Bocouture (incobotulinumtoxinA) och JeuvinumtoxinPrabot.

Medicinsk användning

Botulinumtoxin används för att behandla ett antal terapeutiska indikationer, av vilka många inte är en del av den godkända läkemedelsetiketten.

Muskelspasticitet

Botulinumtoxin används för att behandla ett antal störningar som kännetecknas av överaktiv muskelrörelse, inklusive cerebral pares , spasticitet efter stroke, spasticitet efter ryggmärgsskada, spasmer i huvud och nacke, ögonlock , slida , lemmar, käke och stämband . På liknande sätt används botulinumtoxin för att slappna av vid sammanpressning av muskler, inklusive de i matstrupen , käken , de nedre urinvägarna och urinblåsan , eller sammanpressning av anus som kan förvärra analfissur . Botulinumtoxin verkar vara effektivt för refraktär överaktiv blåsa .

Andra muskelsjukdomar

Strabismus , även känd som felaktig ögoninriktning, orsakas av obalanser i handlingar av muskler som roterar ögonen. Detta tillstånd kan ibland lindras genom att försvaga en muskel som drar för starkt, eller drar mot en som har försvagats av sjukdom eller trauma. Muskler som försvagats av toxininjektion återhämtar sig från förlamning efter flera månader, så injektionen kan tyckas behöva upprepas, men musklerna anpassar sig till de längder vid vilka de hålls kroniskt, så att om en förlamad muskel sträcks av sin antagonist, växer den längre , medan antagonisten förkortas, vilket ger en permanent effekt. Om binokulär seende är bra kan hjärnmekanismen för motorfusion, som riktar ögonen mot ett mål som är synligt för båda, stabilisera den korrigerade inriktningen.

I januari 2014 godkändes botulinumtoxin av Storbritanniens läkemedels- och hälsovårdsmyndighet för behandling av begränsad fotledsrörelse på grund av spasticitet i nedre extremiteterna i samband med stroke hos vuxna.

godkände US Food and Drug Administration (FDA) abobotulinumtoxinA (Dysport) för injektion för behandling av spasticitet i nedre extremiteterna hos pediatriska patienter två år och äldre. AbobotulinumtoxinA är det första och enda FDA-godkända botulinumtoxinet för behandling av pediatrisk spasticitet i nedre extremiteter. I USA godkänner FDA texten på etiketterna på receptbelagda läkemedel och för vilka medicinska tillstånd läkemedelstillverkaren får sälja läkemedlet. Förskrivare kan dock fritt ordinera dem för vilket tillstånd de vill, även känd som off-label-användning . Botulinumtoxiner har använts off-label för flera pediatriska tillstånd, inklusive infantil esotropi .

Överdriven svettning

AbobotulinumtoxinA har godkänts för behandling av överdriven svettning under armarna av okänd orsak, som inte kan hanteras med topikala medel.

Migrän

godkände FDA intramuskulära botulinumtoxininjektioner för profylaktisk behandling av kronisk migränhuvudvärk .

Kosmetiska indikationer

Botulinumtoxin injiceras i det mänskliga ansiktet

I kosmetiska applikationer anses botulinumtoxin vara relativt säkert och effektivt för att minska ansiktsrynkor, särskilt i den översta tredjedelen av ansiktet. Kommersiella former marknadsförs under varumärkena Botox Cosmetic/Vistabel från Allergan , Dysport/Azzalure från Galderma och Ipsen , Xeomin/Bocouture från Merz, Jeuveau/Nuceiva från Evolus, tillverkad av Daewoong i Sydkorea. Effekterna av injektioner med botulinumtoxin för glabellar linjer ('11-linjer' mellan ögonen) varar vanligtvis två till fyra månader och i vissa fall produktberoende, med vissa patienter som upplever en längre effekt på upp till 6 månader eller längre. Injektion av botulinumtoxin i musklerna under ansiktsrynkor orsakar avslappning av dessa muskler, vilket resulterar i utjämning av den överliggande huden. Utjämning av rynkor är vanligtvis synlig tre till fem dagar efter injektionen, med maximal effekt vanligtvis en vecka efter injektionen. Muskler kan behandlas upprepade gånger för att bibehålla det jämna utseendet.

DaxibotulinumtoxinA (Daxxify) används för den tillfälliga förbättringen av uppkomsten av måttliga till svåra glabellära linjer (ögonbryn). DaxibotulinumtoxinA är en frisättningshämmare av acetylkolin och neuromuskulärt blockerande medel.

Övrig

Botulinumtoxin används också för att behandla störningar av hyperaktiva nerver inklusive överdriven svettning, neuropatisk smärta och vissa allergisymptom . Utöver dessa användningar utvärderas botulinumtoxin för användning vid behandling av kronisk smärta . Studier visar att botulinumtoxin kan injiceras i artritiska axelleder för att minska kronisk smärta och förbättra rörelseomfånget. Användningen av botulinumtoxin A hos barn med cerebral pares är säker i de övre och nedre extremiteternas muskler.

Bieffekter

Medan botulinumtoxin generellt anses säkert i en klinisk miljö, kan allvarliga biverkningar från användningen uppstå. Vanligtvis kan botulinumtoxin injiceras i fel muskelgrupp eller med tiden spridas från injektionsstället, vilket orsakar tillfällig förlamning av oavsiktliga muskler.

Biverkningar från kosmetisk användning beror vanligtvis på oavsiktlig förlamning av ansiktsmusklerna. Dessa inkluderar partiell ansiktsförlamning, muskelsvaghet och problem med att svälja . Biverkningar är dock inte begränsade till direkt förlamning, utan kan också inkludera huvudvärk, influensaliknande symtom och allergiska reaktioner. Precis som kosmetiska behandlingar bara varar i ett antal månader kan biverkningar av förlamning ha samma varaktighet. Åtminstone i vissa fall rapporteras dessa effekter försvinna under veckorna efter behandlingen. Blåmärken på injektionsstället är inte en bieffekt av toxinet, utan snarare av administreringssättet, och rapporteras som förebyggbart om läkaren utövar tryck på injektionsstället; när det inträffar rapporteras det i specifika fall att det pågår i 7–11 dagar. Vid injicering av tuggmuskeln i käken kan förlust av muskelfunktion resultera i förlust eller minskning av kraften att tugga fast föda. Med fortsatt höga doser kan musklerna atrofieras eller tappa styrka; forskning har visat att dessa muskler återuppbyggs efter en paus från Botox.

Biverkningar från terapeutisk användning kan vara mycket mer varierande beroende på injektionsplatsen och dosen av toxin som injiceras. I allmänhet kan biverkningar från terapeutisk användning vara allvarligare än de som uppstår vid kosmetisk användning. Dessa kan uppstå från förlamning av kritiska muskelgrupper och kan inkludera arytmi , hjärtinfarkt och i vissa fall kramper, andningsstopp och dödsfall. Dessutom är biverkningar vanliga vid kosmetisk användning också vanliga vid terapeutisk användning, inklusive svårigheter att svälja, muskelsvaghet, allergiska reaktioner och influensaliknande syndrom.

Som svar på förekomsten av dessa biverkningar underrättade FDA 2008 allmänheten om de potentiella farorna med botulinumtoxinet som ett terapeutiskt medel. Toxinet kan nämligen spridas till områden långt från injektionsstället och förlama oavsiktliga muskelgrupper, särskilt när det används för att behandla muskelspasticitet hos barn som behandlas för cerebral pares. Under 2009 meddelade FDA att varningar i rutor skulle läggas till tillgängliga botulinumtoxinprodukter, vilket varnade för deras förmåga att spridas från injektionsstället. Den kliniska användningen av botulinumtoxin A hos barn med cerebral pares har dock visat sig vara säker med minimala biverkningar. Dessutom tillkännagav FDA namnändringar på flera botulinumtoxinprodukter, för att betona att produkterna inte är utbytbara och kräver olika doser för korrekt användning. Botox och Botox Cosmetic fick det generiska namnet onabotulinumtoxinA, Myobloc som rimabotulinumtoxinB, och Dysport behöll sitt generiska namn abobotulinumtoxinA. I samband med detta utfärdade FDA ett meddelande till sjukvårdspersonal som upprepade de nya läkemedelsnamnen och de godkända användningarna för var och en. En liknande varning utfärdades av Health Canada 2009 och varnade för att botulinumtoxinprodukter kan spridas till andra delar av kroppen.

Roll i sjukdom

Huvudartikel: Botulism

Botulinumtoxin som produceras av Clostridium botulinum är orsaken till botulism. Människor får oftast i sig toxinet från att äta felaktigt konserverad mat där C. botulinum har vuxit. Giftet kan dock också införas genom ett infekterat sår. Hos spädbarn kan bakterierna ibland växa i tarmarna och producera botulinumtoxin i tarmen och kan orsaka ett tillstånd som kallas floppy baby syndrome . I samtliga fall kan giftet sedan spridas, vilket blockerar nerver och muskelfunktion. I svåra fall kan toxinet blockera nerver som kontrollerar andningssystemet eller hjärtat, vilket leder till döden. Botulism kan vara svårt att diagnostisera, eftersom det kan likna sjukdomar som Guillain-Barrés syndrom , myasthenia gravis och stroke . Andra tester, såsom hjärnskanning och undersökning av ryggmärgsvätska, kan hjälpa till att utesluta andra orsaker. Om symtomen på botulism diagnostiseras tidigt kan olika behandlingar ges. I ett försök att ta bort förorenad mat som finns kvar i tarmen kan lavemang eller framkallade kräkningar användas. För sårinfektioner kan infekterat material avlägsnas kirurgiskt. Botulinum antitoxin är tillgängligt och kan användas för att förhindra försämring av symtom, även om det inte kommer att vända befintlig nervskada. I svåra fall kan mekanisk andning användas för att stödja patienter med andningssvikt. Nervskadan läker över tiden, vanligtvis över veckor till månader. [ misslyckad verifiering ] Med korrekt behandling kan dödligheten för botulinumförgiftning reduceras avsevärt.

Två preparat av botulinum antitoxiner finns tillgängliga för behandling av botulism. Trivalent (serotyp A, B, E) botulinum antitoxin härrör från hästkällor med hjälp av hela antikroppar . Det andra antitoxinet är heptavalent botulinum-antitoxin (serotyperna A, B, C, D, E, F, G), som härrör från hästantikroppar som har förändrats för att göra dem mindre immunogena. Detta antitoxin är effektivt mot alla huvudstammar av botulism.

Handlingsmekanism

Målmolekyler av botulinumneurotoxin (förkortat BoNT ) och stelkrampsneurotoxin ( TenT ), toxiner som verkar inuti axonterminalen

Botulinumtoxin utövar sin effekt genom att klyva nyckelproteiner som krävs för nervaktivering. För det första binder toxinet specifikt till den presynaptiska ytan av neuroner som använder signalsubstansen acetylkolin . När den väl är bunden till nervterminalen tar neuronen upp toxinet till en vesikel genom receptormedierad endocytos . När vesikeln rör sig längre in i cellen försuras den, vilket aktiverar en del av toxinet som får den att trycka över vesikelmembranet och in i cellcytoplasman . Botulinumneurotoxiner känner igen distinkta klasser av receptorer samtidigt ( gangliosider , synaptotagmin och SV2 ). Väl inne i cytoplasman klyver toxinet SNARE-proteiner (proteiner som förmedlar vesikelfusion, med sina målmembranbundna fack) vilket innebär att acetylkolinvesiklarna inte kan binda till det intracellulära cellmembranet, vilket hindrar cellen från att frigöra vesiklar av neurotransmittor. Detta stoppar nervsignalering, vilket leder till förlamning.

Själva giftet frigörs från bakterien som en enda kedja, och aktiveras sedan när det klyvs av dess egna proteaser. Den aktiva formen består av ett tvåkedjigt protein sammansatt av en 100- kDa tungkedjepolypeptid ansluten via disulfidbindning till en 50 -kDa lättkedjepolypeptid. Den tunga kedjan innehåller domäner med flera funktioner; den har den domän som är ansvarig för att binda specifikt till presynaptiska nervterminaler, såväl som den domän som är ansvarig för att förmedla translokation av den lätta kedjan till cellcytoplasman när vakuolen surgörs. Den lätta kedjan är ett zinkmetalloproteas från M27-familjen och är den aktiva delen av toxinet. Det translokeras till värdcellens cytoplasma där det klyver värdproteinet SNAP-25 , en medlem av SNARE-proteinfamiljen, som är ansvarig för fusion . Den kluvna SNAP-25 kan inte förmedla fusion av vesiklar med värdcellmembranet, vilket förhindrar frisättningen av signalsubstansen acetylkolin från axonändar. Denna blockering vänds långsamt när toxinet tappar aktivitet och SNARE-proteinerna långsamt regenereras av den drabbade cellen.

De sju toxinserotyperna (A–G) är traditionellt åtskilda av deras antigenicitet. De har olika tertiära strukturer och sekvensskillnader. Medan de olika toxintyperna alla är inriktade på medlemmar av SNARE-familjen, är olika toxintyper inriktade på olika SNARE-familjemedlemmar. A-, B- och E-serotyperna orsakar mänsklig botulism, med aktiviteterna för typerna A och B som varar längst in vivo (från flera veckor till månader). Befintliga toxintyper kan rekombineras för att skapa "hybrid" (mosaik, chimära) typer. Exempel inkluderar BoNT/CD, BoNT/DC och BoNT/FA, där den första bokstaven anger typen av lätt kedja och den senare anger typen av tung kedja. BoNT/FA fick stor uppmärksamhet under namnet "BoNT/H", eftersom man av misstag trodde att det inte kunde neutraliseras av något befintligt antitoxin.

Botulinumtoxiner är nära besläktade med stelkrampstoxin ; de två är gemensamt kända som Clostridium neurotoxiner och den lätta kedjan klassificeras av MEROPS som familjen M27 . Icke-klassiska typer inkluderar BoNT/X (), som är giftigt hos möss och möjligen hos människor; en BoNT/J () som finns i ko Enterococcus ; och en BoNT/Wo () som finns i den riskoloniserande Weissella oryzae .

Historia

Inledande beskrivningar och upptäckt av Clostridium botulinum

Ett av de tidigaste registrerade utbrotten av livsmedelsburen botulism inträffade 1793 i byn Wildbad i det som nu är Baden-Württemberg, Tyskland. Tretton personer blev sjuka och sex dog efter att ha ätit fläskmage fylld med blodkorv , en lokal delikatess. Ytterligare fall av dödlig matförgiftning i Württemberg ledde till att myndigheterna utfärdade en offentlig varning för att konsumera rökt blodkorv 1802 och att samla in fallrapporter om "korvförgiftning". Mellan 1817 och 1822 publicerade den tyske läkaren Justinus Kerner den första fullständiga beskrivningen av symtomen på botulism, baserad på omfattande kliniska observationer och djurförsök. Han drog slutsatsen att toxinet utvecklas i dåliga korvar under anaeroba förhållanden, är ett biologiskt ämne, verkar på nervsystemet och är dödligt även i små mängder. Kerner antog att detta "korvtoxin" skulle kunna användas för att behandla en mängd olika sjukdomar orsakade av ett överaktivt nervsystem, vilket gjorde honom till den första att föreslå att det skulle kunna användas terapeutiskt. År 1870 myntade den tyske läkaren Müller termen "botulism" för att beskriva sjukdomen orsakad av korvförgiftning, från det latinska ordet botulus , som betyder "korv".

År 1895 upptäckte Émile van Ermengem , en belgisk mikrobiolog, det som nu kallas Clostridium botulinum och bekräftade att ett toxin som produceras av bakterierna orsakar botulism. Den 14 december 1895 var det ett stort utbrott av botulism i den belgiska byn Ellezelles som inträffade vid en begravning där människor åt inlagd och rökt skinka; tre av dem dog. Genom att undersöka den förorenade skinkan och utföra obduktioner av människorna som dog efter att ha ätit den, isolerade van Ermengem en anaerob mikroorganism som han kallade Bacillus botulinus . Han utförde också experiment på djur med skinkaxtrakt, isolerade bakteriekulturer och toxinerextrakt från bakterierna. Av dessa drog han slutsatsen att bakterierna i sig inte orsakar livsmedelsburen botulism, utan snarare producerar ett toxin som orsakar sjukdomen efter att det intagits. Som ett resultat av Kerners och van Ermengems forskning trodde man att endast förorenat kött eller fisk kunde orsaka botulism. Denna idé motbevisades 1904 när ett botulismutbrott inträffade i Darmstadt , Tyskland, på grund av konserverade vita bönor. År 1910 publicerade den tyske mikrobiologen J. Leuchs en artikel som visade att utbrotten i Ellezelles och Darmstadt orsakades av olika stammar av Bacillus botulinus och att toxinerna var serologiskt olika. År 1917 döptes Bacillus botulinus om till Clostridium botulinum , eftersom det beslutades att termen Bacillus endast skulle hänvisa till en grupp aeroba mikroorganismer, medan Clostridium endast skulle användas för att beskriva en grupp anaeroba mikroorganismer. 1919 använde Georgina Burke toxin-antitoxinereaktioner för att identifiera två stammar av Clostridium botulinum , som hon betecknade A och B.

Matkonservering

Under de kommande tre decennierna, 1895–1925, när matkonservering närmade sig en industri på miljarddollar per år, blev botulism en risk för folkhälsan. Karl Friedrich Meyer , en schweizisk-amerikansk veterinärforskare, skapade ett center vid Hooper Foundation i San Francisco, där han utvecklade tekniker för att odla organismen och extrahera toxinet, och omvänt, för att förhindra organismtillväxt och toxinproduktion, och inaktivera toxinet genom uppvärmning. Den kaliforniska konservindustrin bevarades därmed.

Andra världskriget

Med andra världskrigets utbrott undersöktes vapenframställning av botulinumtoxin vid Fort Detrick i Maryland. Carl Lamanna och James Duff utvecklade koncentrations- och kristalliseringsteknikerna som Edward J. Schantz använde för att skapa den första kliniska produkten. När Army's Chemical Corps upplöstes flyttade Schantz till Food Research Institute i Wisconsin, där han tillverkade toxin för experimentellt bruk och gav det till det akademiska samfundet.

Mekanismen för botulinumtoxinverkan – blockerar frisättningen av signalsubstansen acetylkolin från nervändar – klargjordes i mitten av 1900-talet och är fortfarande ett viktigt forskningsämne. Nästan alla toxinbehandlingar baseras på denna effekt i olika kroppsvävnader.

Strabismus

Ögonläkare specialiserade på ögonmuskelbesvär ( skelning ) hade utvecklat metoden för EMG-vägledd injektion (med hjälp av elektromyogrammet , den elektriska signalen från en aktiverad muskel, för att styra injektion) av lokalanestetika som en diagnostisk teknik för att utvärdera en individuell muskels bidrag till en ögonrörelse. Eftersom skelningsoperationer ofta behövde upprepas, gjordes en sökning efter icke-kirurgiska, injektionsbehandlingar med olika anestetika, alkoholer, enzymer, enzymblockerare och ormneurotoxiner. Slutligen, inspirerad av Daniel B. Drachmans arbete med kycklingar på Johns Hopkins, injicerade Alan B. Scott och kollegor botulinumtoxin i apans extraokulära muskler. Resultatet var anmärkningsvärt; några pikogram inducerade förlamning som var begränsad till målmuskeln, lång i varaktighet och utan biverkningar.

Efter att ha utarbetat tekniker för frystorkning, buffring med albumin och garanterat sterilitet, styrka och säkerhet, ansökte Scott till FDA för läkemedelsanvändning och började tillverka botulinum typ A-neurotoxin i sitt San Francisco-labb. Han injicerade de första skelningpatienterna 1977, rapporterade dess kliniska användbarhet 1980 och hade snart utbildat hundratals ögonläkare i EMG-vägledd injektion av läkemedlet han kallade Oculinum ("ögonjustering").

1986 kunde Oculinum Inc, Scotts mikrotillverkare och distributör av botulinumtoxin, inte få produktansvarsförsäkring och kunde inte längre leverera läkemedlet. När förråden tog slut blev patienter som hade kommit att förlita sig på regelbundna injektioner desperata. Under fyra månader, när ansvarsproblemen löstes, reste amerikanska blefarospasmpatienter till kanadensiska ögoncenter för sina injektioner.

Baserat på data från tusentals patienter som samlats in av 240 utredare, fick Oculinum Inc (som snart förvärvades av Allergan) 1989 FDA-godkännande att marknadsföra Oculinum för klinisk användning i USA för att behandla skelning och blefarospasm hos vuxna . Allergan började sedan använda varumärket Botox. Detta ursprungliga godkännande beviljades enligt 1983 års amerikanska Orphan Drug Act .

Kosmetika

Läkare utför botulinumtoxininjektion

Effekten av botulinumtoxin typ A på att minska och eliminera pannrynkor beskrevs och publicerades först av Richard Clark, MD, en plastikkirurg från Sacramento, Kalifornien. 1987 utmanades Clark med att eliminera den vanställdhet som orsakades av att endast den högra sidan av pannmusklerna fungerade efter att den vänstra sidan av pannan förlamades under en ansiktslyftning. Den här patienten hade önskat att se bättre ut från sin ansiktslyftning, men upplevde en bisarr ensidig ögonbrynshöjning i höger panna medan det vänstra ögonbrynet föll, och hon visade hela tiden djupa uttrycksfulla rynkor i höger panna medan den vänstra sidan var perfekt slät på grund av förlamningen. Clark var medveten om att botulinumtoxin användes säkert för att behandla spädbarn med skelning och han begärde och beviljades FDA-godkännande för att experimentera med botulinumtoxin för att förlama de rörliga och skrynkliga normalt fungerande högra pannmusklerna för att få båda sidorna av pannan att se likadana ut. Denna studie och fallrapport om kosmetisk användning av botulinumtoxin för att behandla en kosmetisk komplikation av en kosmetisk operation var den första rapporten om specifik behandling av rynkor och publicerades i tidskriften Plastic and Reconstructive Surgery 1989. Redaktörer för tidskriften för American Society of Plastic Surgeons har tydligt sagt att "den första beskrivna användningen av toxinet under estetiska omständigheter var av Clark och Berris 1989."

Jean och Alastair Carruthers observerade att patienter med blefarospasm som fick injektioner runt ögonen och övre ansiktet också åtnjöt minskade glabellära linjer i ansiktet ("rynkor" mellan ögonbrynen). Alastair Carruthers rapporterade att andra vid den tiden också märkte dessa effekter och diskuterade den kosmetiska potentialen hos botulinumtoxin. Till skillnad från andra utredare gjorde Carruthers mer än att bara prata om möjligheten att använda botulinumtoxin kosmetiskt. De genomförde en klinisk studie på annars normala individer vars enda oro var deras ögonbrynsfåra. De utförde sin studie under 1987-1989 och presenterade sina resultat vid 1990 års årliga möte för American Society for Dermatologic Surgery. Deras resultat publicerades därefter 1992.

Kronisk smärta

William J. Binder rapporterade 2000 att patienter som hade kosmetiska injektioner runt ansiktet rapporterade lindring av kronisk huvudvärk. Detta ansågs från början vara en indirekt effekt av minskad muskelspänning, men toxinet är nu känt för att hämma frisättningen av perifera nociceptiva neurotransmittorer, vilket undertrycker de centrala smärtbehandlingssystem som är ansvariga för migränhuvudvärk .

Samhälle och kultur

Ekonomi

Från och med 2018 är injektioner med botulinumtoxin den vanligaste kosmetiska operationen, med 7,4 miljoner procedurer i USA, enligt American Society of Plastic Surgeons . Kvalifikationer för Botox-injektorer varierar beroende på län, stat och land. Botox-kosmetiska leverantörer inkluderar hudläkare, plastikkirurger, estetiska spa-läkare, tandläkare, sjuksköterskor, sjuksköterskor och läkarassistenter.

Den globala marknaden för botulinumtoxinprodukter, driven av deras kosmetiska applikationer, förväntades nå 2,9 miljarder dollar 2018. Marknaden för ansiktsestetik, som de är en del av, förväntades nå 4,7 miljarder dollar (2 miljarder dollar i USA) i samma tidsram.

Amerikanska marknaden
Under 2020 administrerades 4 401 536 botulinumtoxin typ A-procedurer. 2019 tjänade marknaden för botulinumtoxin 3,19 miljarder USD.
Botoxkostnad
Botoxkostnaden bestäms i allmänhet av antalet administrerade enheter (genomsnitt 10,00 - 30,00 USD per enhet) eller av området (200–1 000 USD) och beror på läkarens expertis, klinikens plats, antalet enheter och behandlingens komplexitet. [ citat behövs ]
Försäkring
Botox för medicinska ändamål täcks vanligtvis av försäkringen om det anses medicinskt nödvändigt av din läkare och täcker en uppsjö av medicinska problem inklusive överaktiv blåsa (OAB), urininkontinens på grund av neurologiska tillstånd, huvudvärk och migrän, TMJ, spasticitet i vuxna patienter, cervikal dystoni hos vuxna patienter, svår axillär hyperhidros (eller andra delar av kroppen), blefarospasm, spasticitet i övre eller nedre extremiteterna.
Migrän
För migräninducerad huvudvärk är den FDA-rekommenderade dosen 155 enheter och kostar mellan $300 till $600 per behandling ur fickan när den täcks av försäkringen.
Hyperhidrosis
Botox för överdriven svettning är FDA-godkänd.
Kosmetiska
standardområden för estetiska botox-injektioner inkluderar ansikts- och andra områden som kan bilda fina linjer och rynkor på grund av dagliga muskelsammandragningar och/eller ansiktsuttryck som att le, rynka pannan, kisa och höja ögonbrynen. Dessa områden inkluderar glasögonområdet mellan ögonbrynen, horisontella linjer i pannan, kråkfötter runt ögonen och även cirkulära band som bildas runt halsen sekundärt till platysmal hyperaktivitet.

Bioterrorism

Botulinumtoxin har erkänts som ett potentiellt medel för användning i bioterrorism . Det kan absorberas genom ögon, slemhinnor, andningsvägar och icke-intakt hud. Effekterna av botulinumtoxin skiljer sig från effekterna av inblandade nervmedel såtillvida att botulismsymtom utvecklas relativt långsamt (under flera dagar), medan effekterna av nervmedel i allmänhet är mycket snabbare. Bevis tyder på att nervexponering (simulerad genom injektion av atropin och pralidoxim ) kommer att öka dödligheten genom att förstärka botulinumtoxinets toxicitetsmekanism. När det gäller detektion kommer protokoll som använder NBC- detektionsutrustning (som M-8-papper eller ICAM) inte att indikera ett "positivt" när prover som innehåller botulinumtoxin testas. För att bekräfta en diagnos av botulinumtoxinförgiftning, terapeutiskt eller för att tillhandahålla bevis i dödsutredningar, kan botulinumtoxin kvantifieras genom immunanalys av humana biologiska vätskor; Serumnivåer på 12–24 mus LD 50 enheter per milliliter har upptäckts hos förgiftade patienter.

Den japanska domedagskulten Aum Shinrikyo producerade botulinumtoxin och spred det som en aerosol i centrala Tokyo under 1990-talet, men attackerna orsakade inga dödsfall.

Under början av 1980-talet rapporterade tyska och franska tidningar att polisen hade gjort en razzia i ett Baader-Meinhof- gängs trygghetshus i Paris och hittat ett provisoriskt laboratorium som innehöll flaskor fulla med Clostridium botulinum , som gör botulinumtoxin. Deras rapporter visade sig senare vara felaktiga; inget sådant labb hittades någonsin.

Märkesnamn

Botulinumtoxin A säljs under varumärkena Jeuveau, Botox och Xeomin. Botulinumtoxin B säljs under varumärket Myobloc.

I USA tillverkas botulinumtoxinprodukter av en mängd olika företag, för både terapeutisk och kosmetisk användning. En amerikansk leverantör rapporterade i sitt företagsmaterial 2011 att den kunde "tillgodose världens krav för 25 indikationer godkända av statliga myndigheter runt om i världen" med mindre än ett gram rå botulinumtoxin. Myobloc eller Neurobloc, en botulinumtoxin typ B-produkt, produceras av Solstice Neurosciences, ett dotterbolag till US WorldMeds. AbobotulinumtoxinA), en terapeutisk formulering av typ A-toxin tillverkad av Galderma i Storbritannien, är licensierad för behandling av fokala dystonier och vissa kosmetiska användningar i USA och andra länder.

Förutom de tre primära amerikanska tillverkarna är många andra botulinumtoxinproducenter kända. Xeomin, tillverkad i Tyskland av Merz , finns också tillgänglig för både terapeutisk och kosmetisk användning i det amerikanska Lanzhou Institute of Biological Products i Kina tillverkar en botulinumtoxin typ A-produkt; från och med 2014 var det det enda botulinumtoxinet typ A som godkänts i Kina. Botulinumtoxin typ A säljs även som Lantox och Prosigne på den globala marknaden. Neuronox, en botulinumtoxin typ A-produkt, introducerades av Medy-Tox Inc. i Sydkorea 2009.

Toxinproduktion

Botulismtoxiner produceras av bakterier av släktet Clostridium, nämligen C. botulinum , C. butyricum , C. baratii och C. argentinense , som är vitt spridda, inklusive i jord och damm. Bakterierna kan också hittas i hem på golv, mattor och bänkskivor även efter rengöring. Matburen botulism är ett resultat, indirekt, från intag av mat som är förorenad med Clostridium- sporer, där exponering för en anaerob miljö gör att sporerna kan gro, varefter bakterierna kan föröka sig och producera toxin. Kritiskt sett orsakar intag av toxin snarare än sporer eller vegetativa bakterier botulism . Det är dock känt att botulism överförs genom konserver som inte tillagas korrekt före konservering eller efter burköppning, så det går att förebygga. Spädbarnsbotulism som härrör från konsumtion av honung eller annan mat som kan bära dessa sporer kan förhindras genom att eliminera dessa livsmedel från dieter för barn yngre än 12 månader.

Mottaglighet för organismer och toxiner

Korrekt kylning vid temperaturer under 3 °C (37 °F) bromsar tillväxten av C. botulinum . [ läkarintyg behövs ] Organismen är också mottaglig för högt salt, högt syre och låga pH-nivåer. [ misslyckad verifiering ] Giftet i sig förstörs snabbt av värme, till exempel vid grundlig tillagning. Sporerna som producerar toxinet är värmetoleranta och kommer att överleva kokande vatten under en längre tid.

Botulinumtoxinet denatureras och deaktiveras således vid temperaturer över 85 °C (185 °F) i fem minuter. Som ett zinkmetalloproteas (se nedan) är toxinets aktivitet också mottaglig, efter exponering, för hämning av proteashämmare , t.ex. zinkkoordinerande hydroxamater .

Forskning

Blefarospasm och skelning

Se även: Botulinumtoxinbehandling av skelning

Universitetsbaserade ögonläkare i USA och Kanada förfinade användningen av botulinumtoxin som ett terapeutiskt medel ytterligare. År 1985 hade ett vetenskapligt protokoll av injektionsställen och dosering fastställts empiriskt för behandling av blefarospasm och skelning. Biverkningar vid behandling av detta tillstånd ansågs vara sällsynta, milda och behandlingsbara. De gynnsamma effekterna av injektionen varade bara i 4–6 månader. Således krävde blefarospasmpatienter återinjektion två eller tre gånger om året.

1986 kunde Scotts mikrotillverkare och distributör av Botox inte längre leverera läkemedlet på grund av en oförmåga att få produktansvarsförsäkring. Patienterna blev desperata, eftersom förråd av Botox gradvis förbrukades, vilket tvingade honom att överge patienter som skulle ha behövt för sin nästa injektion. Under en period av fyra månader var amerikanska blefarospasmpatienter tvungna att ordna med att få sina injektioner utförda av deltagande läkare vid kanadensiska ögoncenter tills ansvarsproblemen kunde lösas.

I december 1989 godkändes Botox av US FDA för behandling av skelning, blefarospasm och hemifacial spasm hos patienter över 12 år.

Vid behandling av infantil esotropi hos patienter yngre än 12 år har flera studier gett olika resultat. [ bättre källa behövs ]

Kosmetisk

A patient's forehead lines and wrinkles before/after botox.
En patients pannalinjer och rynkor före/efter botox.

Effekten av botulinumtoxin typ A på att minska och eliminera pannrynkor beskrevs och publicerades först av Richard Clark, MD, en plastikkirurg från Sacramento, Kalifornien. 1987 utmanades Clark med att eliminera den vanställdhet som orsakades av att endast den högra sidan av pannmusklerna fungerade efter att den vänstra sidan av pannan förlamades under en ansiktslyftning. Den här patienten hade önskat att se bättre ut från sin ansiktslyftning, men upplevde en bisarr ensidig ögonbrynshöjning i höger panna medan det vänstra ögonbrynet föll och hon kändes med djupa uttrycksfulla rynkor i höger panna medan den vänstra sidan var perfekt slät på grund av förlamningen. Clark var medveten om att botulinumtoxin användes säkert för att behandla spädbarn med skelning och han begärde och beviljades FDA-godkännande för att experimentera med botulinumtoxin för att förlama de rörliga och skrynkliga normalt fungerande högra pannmusklerna för att få båda sidorna av pannan att se likadana ut. Denna studie och fallrapport om kosmetisk användning av botulinumtoxin för att behandla en kosmetisk komplikation av en kosmetisk operation var den första rapporten om specifik behandling av rynkor och publicerades i tidskriften Plastic and Reconstructive Surgery 1989. Redaktörer för tidskriften för American Society of Plastic Surgeons har tydligt sagt att "den första beskrivna användningen av toxinet under estetiska omständigheter var av Clark och Berris 1989."

JD och JA Carruthers studerade och rapporterade också 1992 användningen av botulinumtoxin typ A som en kosmetisk behandling.[78] De genomförde en studie av patienter vars enda oro var deras rynka eller fåra i pannan. Studiedeltagarna var annars normala. Sexton av sjutton patienter tillgängliga för uppföljning visade en kosmetisk förbättring. Denna studie rapporterades vid ett möte 1991. Studien för behandling av glabellära rynkor publicerades 1992. Detta resultat bekräftades senare av andra grupper (Brin och Columbia University-gruppen under Monte Keen). FDA tillkännagav myndighetsgodkännande av botulinumtoxin typ A (Botox Cosmetic) för att tillfälligt förbättra uppkomsten av måttliga till svåra rynkor mellan ögonbrynen (glabellära linjer) 2002 efter omfattande kliniska prövningar. Långt innan detta blev den kosmetiska användningen av botulinumtoxin typ A utbredd. Resultaten av Botox Cosmetic kan pågå i upp till fyra månader och kan variera med varje patient. US Food and Drug Administration ( FDA) godkände en alternativ produktsäkerhetstestmetod som svar på ökande allmänhetens oro över att LD50 -testning krävdes för varje batch som säljs på marknaden.

Botulinumtoxin typ A har också använts vid behandling av gummileenden , materialet injiceras i de hyperaktiva musklerna på överläppen, vilket orsakar en minskning av läppens rörelse uppåt vilket resulterar i ett leende med mindre exponering av gingiva . Botox injiceras vanligtvis i de tre läpphissmusklerna som konvergerar på den laterala sidan av näsans ala; levator labii superioris (LLS), levator labii superioris alaeque nasi-muskeln (LLSAN) och zygomaticus minor (ZMi).

Övre motorneuronsyndrom

Botulinumtoxin typ A är nu en vanlig behandling för muskler som påverkas av övre motorneuronsyndromet (UMNS), såsom cerebral pares , för muskler med nedsatt förmåga att effektivt förlänga . Muskler som påverkas av UMNS begränsas ofta av svaghet , förlust av ömsesidig hämning , minskad rörelsekontroll och hypertonicitet (inklusive spasticitet ). I januari 2014 godkändes Botulinumtoxin av Storbritanniens Medicines and Healthcare products Regulatory Agency ( MHRA) för behandling av fotledshandikapp på grund av spasticitet i nedre extremiteterna i samband med stroke hos vuxna. Ledrörelser kan begränsas av allvarlig muskelobalans relaterad till syndromet, när vissa muskler är markant hypertona och saknar effektiv aktiv förlängning. Att injicera en överaktiv muskel för att minska dess sammandragningsnivå kan tillåta förbättrad ömsesidig rörelse, så förbättrad förmåga att röra sig och träna.

Sialorré

Sialorré är ett tillstånd där orala sekret inte kan elimineras, vilket orsakar ansamling av saliv i munnen. Detta tillstånd kan orsakas av olika neurologiska syndrom som Bells pares , intellektuell funktionsnedsättning och cerebral pares. Injektion av botulinumtoxin typ A i spottkörtlar är användbar för att minska sekretet.

Cervikal dystoni

Botulinumtoxin typ A används för att behandla cervikal dystoni , men det kan bli ineffektivt efter en tid. Botulinumtoxin typ B fick FDA-godkännande för behandling av cervikal dystoni i december 2000. Varumärkena för botulinumtoxin typ B inkluderar Myobloc i USA och Neurobloc i Europeiska unionen.

Kronisk migrän

Se även: Migränbehandling § Botulinumtoxin (Botox)

Onabotulinumtoxin A (varunamn Botox) fick FDA-godkännande för behandling av kronisk migrän den 15 oktober 2010. Toxinet injiceras i huvud och nacke för att behandla dessa kroniska huvudvärk. Godkännande följde bevis som presenterades för byrån från två studier finansierade av Allergan som visar en mycket liten förbättring av incidensen av kronisk migrän för dem med migrän som genomgår Botox-behandlingen.

Sedan dess har flera randomiserade kontrollstudier visat att botulinumtoxin typ A förbättrar huvudvärksymtom och livskvalitet när det används profylaktiskt för patienter med kronisk migrän som uppvisar huvudvärkegenskaper som överensstämmer med: tryck upplevt utifrån, kortare total varaktighet av kronisk migrän (< 30 år), "avgiftning" av patienter med samexisterande kronisk daglig huvudvärk på grund av överanvändning av mediciner, och ingen aktuell historia av andra förebyggande huvudvärksmediciner.

Depression

Se även: Lista över antidepressiva medel

Några små försök har funnit fördelar hos personer med depression . Forskningen bygger på hypotesen om ansiktsfeedback .

För tidig utlösning

Se även: Lista över prövningsläkemedel för sexuell dysfunktion

Läkemedlet för behandling av för tidig utlösning har varit under utveckling sedan 7 augusti 2013 och befinner sig i fas II av FDA-studierna.

Vidare läsning

externa länkar

Hämtad från " https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Botulinum_toxin&oldid=1141261209 "