Arenobufagin

Arenobufagin
Arenobufagin.png
Namn
IUPAC namn
5-[(3S,5R,10S,11S,13R,14S,17R)-3,11,14-trihydroxi-10,13-dimetyl-12-oxo-2,3,4,5,6,7,8 ,9,11,15,16,17-dodekahydro-lH-cyklopenta[a]fenantren-17-yl]pyran-2-on
Andra namn
Arenobufagin
Identifierare
3D-modell ( JSmol )
ChemSpider
UNII
  • InChI=1S/C24H32O6/c1-22-9-7-15(25)11-14(22)4-5-17-19(22)20(27)21(28)23(2)16(8- 10-24(17,23)29)13-3-6-18(26)30-12-13/h3,6,12,14-17,19-20,25,27,29H,4-5, 7-11H2,1-2H3/t14-,15+,16-,17-,19-,20+,22+,23+,24+/m1/s1  check Y
    Nyckel: JGDCRWYOMWSTFC-AZGSIFHYSA-N  check Y
  • C[C@]12CC[C@@H](C[C@@]1CCC3C2[C@@H](C(=O)[C@]4([C@@]3(CC[C@@) H]4C5=COC(=O)C=C5)O)C)O)O
Egenskaper
C24H32O6 _ _ _ _ _
Molar massa 416,514 g·mol -1
Utseende flytande
Densitet 1,4±0,1 g/cm3
Kokpunkt 637,2±55,0 °C vid 760 mmHg
Ångtryck 0,0±4,3 mmHg vid 25 °C
1,622
Faror
Arbetssäkerhet och hälsa (OHS/OSH):
Huvudsakliga faror
 Kardiotoxisk
GHS- märkning :
GHS06: Toxic
Fara
Flampunkt 219,3±25,0 °C
Om inte annat anges ges data för material i standardtillstånd (vid 25 °C [77 °F], 100 kPa).
check  Y ( vad är check☒ Y N ?)

Arenobufagin är en kardiotoxisk bufanolidsteroid som utsöndras av den argentinska paddan Bufo arenarum . Det har effekter som liknar digitalis , blockerar Na+/K+-pumpen i hjärtvävnaden.

Källor

Sammansättningen arenobufagin är en av huvudkomponenterna i paddgift . Det härrör från det torkade skinnet från jättepaddor, såsom Bufo gargarizans och Bufo melanostictus Suhneider . Arenobufagin utsöndras specifikt av Rhinella arenarum , som finns i Sydamerika. Giftet från dessa paddarter innehåller cirka 1,75 % arenobufagin. Den andra större delen av giftet består mestadels av liknande utseende bufaginer , som alla är giftiga steroider . Paddor producerar sitt gift när de är rädda, skadade eller provocerade, som en försvarsmekanism mot sina rovdjur.

Historia

Arenobufagin är en del av ett visst paddgift som går under namnet Chan'su. I århundraden har detta gift använts i traditionell kinesisk medicin vid behandling av levercancer . Det rapporteras också ha en simulativ effekt på hjärtat . Det härrör från torkade hudsekret från jättepaddor. I en studie från 2013 visades det att arenobufagin hämmar tillväxten av vissa levertumörceller . Faktum är att denna förening visade den mest potenta antitumöraktiviteten av femton bufadionolider isolerade från Chan'su.

Funktion inom medicin

Som redan nämnts har arenobufagin använts i stor utsträckning i traditionell kinesisk medicin (TCM) för att ta itu med cancer , eftersom det hämmar celltillväxt i flera cancerceller . Det är en av de centrala aktiva ingredienserna i paddgift för behandling. Detta sker både i renad form eller i kombination med andra ingredienser, som mestadels är växtbaserade komponenter. Paddgift används faktiskt fortfarande i klinisk praxis eller i TCM för att behandla hepatocellulärt karcinom ( HCC). Än så länge är det fortfarande lite känt om de anti-angiogena egenskaperna hos Arenobufagin. En studie visar att Arenobufagin hämmar VEGF-inducerad endotialcellsrörbildning.

Intag

Under normala omständigheter är arenobufagin ett fast ämne . I traditionell kinesisk medicin intas det antingen oralt eller lokalt, till exempel på huden. Lite är känt om dess toxikokinetik .

Toxikodynamik

Föreslagen modell för arenobufagininteraktioner

Arenobufagin tros spela en roll i regleringen av transporten av vatten och elektrolyter över cellmembran under fysiologiska förhållanden. Experimentella resultat visar att Arenobufagin hämmar natrium-kaliumadenosintrifosfataset ( Na+/K+-ATPas) . Det är en av de mest potenta blockerarna som är kända för vetenskapen, tillsammans med ouabain . Det har föreslagits att oladdade och opolära aminosyror kan delta i bindningen av arenobufagin till den extracellulära ytan av ATPaset. Om så är fallet steroidkärna till bindningen. Dessutom antyder närvaron av en sockergrupp i ouabain och frånvaron av en i arenobufagin att den kan vara mer lipofil än ouabain och som sådan bildar ett mer stabilt komplex med Na+-K+ pumpen.

Förutom dess effekter på Na+-K+-pumpen har arenobufagin också några andra effekter på celler , som upptäcktes i experiment med cancercellinjer . Det orsakar apoptos genom temperering med mitokondrier . I celler som behandlats med det upptäcktes en minskande mitokondriell potential (på ett dosberoende sätt), såväl som ett högt Bax /Bcl-2-förhållande, vilket är associerat med apoptos eller programmerad celldöd. Bax-translokation från cytosol till mitokondrier visade sig också öka. Utöver dessa effekter inducerar arenobufagin också morfologiska förändringar i organeller , utblåsning av plasmamembran, krympning av kärnmembran och kromatinkondensation . Dessa observationer indikerar också förekomsten av apoptos. Sist men inte minst, specifik klyvning av poly ( ADP-ribos ) polymeras ( PARP ) och en minskning av pro-caspase9 och 3 inducerades också av arenobufaginbehandling. PARP är huvudsakligen involverat i cellreparation och programmerad celldöd. Efter behandling med arenobufagin bildar vissa celler fler autofagosomer och lysosomer , medan andra celler genomgår apoptos. Arenobufagin leder också till ökat uttryck av LC3-II, Biclin1 (initial vesikelbildning), Atg5 (förlängning och komplettering), Atg9, Atg16L1 och p62 / SQSTM1 , alla proteiner som inducerar autofagi. Blockerare av autofagi ökar den cytotoxiska effekten av arenobufagin. Tillsats av 3-MA ökar andelen celler i vilka det finns förstorad PARP-klyvning och begränsad klyvning av kaspas-9 och kaspas-3 . Detta indikerar att autofagivägar skyddar cellen mot apoptos av arenobufagin. Det antogs att arenobufagin kan hämma PI3K / Akt- vägen för att kontrollera celldöd och differentiering som svar på externa stimuli. Det visade sig att arenobufagin hämmade proteinerna Akt, PDK1 och PI3K, medan det stimulerade PHEN-proteinet. Den gör detta genom att ändra graden av fosforylering. Alla dessa proteiner är involverade i PI3/Akt-vägen. Längre ner på vägen hämmar arenobufagin indirekt mTOR -proteinet, som är involverat i apoptos såväl som i autofagi.

Avgiftning

Biotransformationen av arenobufagin av Alternaria alternata leder till följande tre metaboliter: 3-oxo-arenobufagin (1a), ψ-bufarenogin (1b) och 3-oxo-ψ-bufarenogin (1c). Biotransformationsprocesserna består av en huvudreaktion medan dehydreringen av 3-hydroxylgruppen äger rum. Denna process följs av isomerisering.

The different metabolites obtained from the biotransformation of arenobufagin by Alternaria alternata

Liknande former

Arenobufagin är ett derivat av så kallade bufadienolider , där det också har en steroidstruktur. Utmärkande för bufadienolider är att de alla innehåller två dubbelbindningar i laktonringen .

Symtom

Cirkulationssystemet

Arenobufagin fungerar som hjärtglykosider. Det hämmar natrium-kalium-pumpen eftersom det stabiliserar E2-P-övergångstillståndet, där pumpen är inaktiv. Andra membrantransportören NCX ansvarar för 3Na/Ca-transporten, om Na-K-Pumpen inte fungerar korrekt kommer Ca-koncentrationen inuti cellen att stiga och detta kommer att orsaka hjärtsvikt. I experiment rörande anti-cancereffekterna av arenobufagin på möss har dock inga negativa effekter påträffats.

Matsmältningssystemet

Arenobufagin har visat sig orsaka appoptos i hepatocellulära karcinomceller hos möss, även om denna metod inte används för att bota hepatocellulärt karcinom i modern humanmedicin.

Struktur-aktivitet relationer

Det finns en ganska stor homologi i strukturen mellan arenobufagin och hjärtglykosider . Hjärtglykosider är naturliga föreningar som finns i växter som orsakar inaktivering av natriumkaliumpumpen som arenobufagin. Den specifika steroidstrukturen binder till pumpen på ett sätt som den hämmar processen att pumpa kalium in i cellen och natrium ut ur cellen. Det exakta sättet att binda till Na-K-Pumpen är ännu inte dokumenterat.

Giftighet

Akut förgiftning

Även om en låg dos arenobufagin kan användas som medicin mot hjärtfrekvensproblem, kan en hög dos leda till akuta hjärtproblem och till och med dödsfall. Arenobufagin är också giftigt för hepatocellulära karcinomceller , vilket är ett positivt resultat för kroppen.

Kronisk exponering

Toxicitet på grund av kronisk exponering har hittills inte varit tydligt dokumenterad. Men det diskuteras att den kroniska exponeringen för denna förening kan orsaka utveckling av tumörer .

Se även

  1. ^   Garraffo HM, Gros EG. Biosyntes av bufadienolider i paddor. VI. Experiment med [1,2-3H]kolesterol, [21-14C]koprostanol och 5 beta-[21-14 °C]pregnanolon i paddan Bufo arenarum. Steroider . 1986 sep-okt;48(3-4):251-7. PMID 3127947
  2. ^   Cruz J dos S, Matsuda H. Arenobufagin, en förening i paddgift, blockerar Na(+)-K+ pumpström i hjärtmyocyter. European Journal of Pharmacology . 1993 3 aug;239(1-3):223-6. PMID 8223897
  3. ^   Li, Manmei; Wu, Shuai; Liu, Zhong; Zhang, Wei; Xu, Jing; Wang, Ying; Liu, Junshan; Zhang, Dongmei; Tian, ​​Haiyan; Li, Yaolan; Ye, Wencai (2012). "Arenobufagin, en bufadienolidförening från paddgift, hämmar VEGF-medierad angiogenes genom undertryckande av VEGFR-2-signalvägen". Biokemisk farmakologi . 83 (9): 1251–1260. doi : 10.1016/j.bcp.2012.01.023 . PMID 22305746 .
  4. ^ Zhang, DM, et al. (2013). "Arenobufagin, en naturlig bufadienolid från paddgift, inducerar apoptos och autofagi i humana hepatocellulära karcinomceller genom hämning av PI3K/Akt/mTOR-vägen." Carcinogenesis 34(6): 1331-1342.
  5. ^ Li M, Wu S, Liu Z, Zhang W, Xu J, Wang Y, Liu J, Zhang D, Tian H, Li Y, Ye W. (2012). "Arenobufagin, en bufadienolidförening från paddgift, hämmar VEGF-medierad angiogenes genom undertryckande av VEGFR-2-signalvägen." Biokemisk farmakologi. 83, 1251-1260
  6. ^ Tang, J. et al. (2008) "Forskningsframsteg om klinisk tillämpning av venenum bufonis-preparat som antineoplastiskt läkemedel." China Pharmaceuticals, 17, 15-16.
  7. ^ Li M, Wu S, Liu Z, Zhang W, Xu J, Wang Y, Liu J, Zhang D, Tian H, Li Y, Ye W. (2012). "Arenobufagin, en bufadienolidförening från paddgift, hämmar VEGF-medierad angiogenes genom undertryckande av VEGFR-2-signalvägen." Biokemisk farmakologi. 83, 1251-1260
  8. ^ Zhang, DM, et al. (2013). "Arenobufagin, en naturlig bufadienolid från paddgift, inducerar apoptos och autofagi i humana hepatocellulära karcinomceller genom hämning av PI3K/Akt/mTOR-vägen." Carcinogenesis 34(6): 1331-1342.
  9. ^   Liu, Yanfang; Feng, Jiatao; Xiao, Yuansheng; Guo, Zhimou; Zhang, Jing; Xue, Xingya; Ding, Jin; Zhang, Xiuli; Liang, Xinmiao (2010). "Rening av aktiva bufadienolider från paddhud genom preparativ omvänd fas vätskekromatografi i kombination med hydrofil interaktionskromatografi". Journal of Separation Science . 33 (10): 1487–1494. doi : 10.1002/jssc.200900848 . PMID 20432230 .
  10. ^   Zhang, Xing; Ja, min; Dong, Yin-Hui; Hu, Hong-Bo; Tao, Si-Jia; Chen, Guang-Tong; Yin, Jun; Guo, De-An (2011). "Biotransformation av arenobufagin och cinobufotalin av Alternaria alternata". Biokatalys och biotransformation . 29 (2–3): 96–101. doi : 10.3109/10242422.2011.578248 . S2CID 84624677 .
Hämtad från " https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Arenobufagin&oldid=1127451749 "