Sladdfaktor
|
|
| Identifierare | |
|---|---|
|
3D-modell ( JSmol )
|
|
|
PubChem CID
|
|
|
|
| Egenskaper | |
| C 130 H 250 O 15 | |
| Molar massa | 2 053,415 g ·mol -1 |
|
Om inte annat anges ges data för material i standardtillstånd (vid 25 °C [77 °F], 100 kPa).
|
|
Cord factor , eller trehalosdimycolate , är en glykolipidmolekyl som finns i cellväggen hos Mycobacterium tuberculosis och liknande arter. Det är den primära lipiden som finns på utsidan av M. tuberculosis -celler. Cord factor påverkar arrangemanget av M. tuberculosis- celler i långa och smala formationer, vilket ger dess namn. Cord factor är virulent mot däggdjursceller och kritisk för överlevnad av M. tuberculosis i värdar, men inte utanför värdar. Cord factor har observerats påverka immunsvar , inducera bildandet av granulom och hämma tumörtillväxt . Det antimykobakteriella läkemedlet SQ109 tros hämma TDM-produktionsnivåer och på så sätt stör dess cellväggsmontering.
Strukturera
En sladdfaktormolekyl är sammansatt av en sockermolekyl , trehalos (en disackarid ), sammansatt av två glukosmolekyler sammanlänkade. Trehalos förestras till två mykolsyrarester. En av de två mykolsyraresterna är bunden till det sjätte kolet i en glukos, medan den andra mykolsyraresten är bunden till det sjätte kolet i den andra glukosen. Därför kallas sladdfaktor också för trehalos-6,6'-dimykolat. Kolkedjan i mykolsyraresterna varierar i längd beroende på vilken bakterieart den finns i, men det allmänna området är 20 till 80 kolatomer. Cord factors amfifila natur leder till varierande strukturer när många cord factor molekyler är i närheten. På en hydrofob yta bildar de spontant ett kristallint monolager. Detta kristallina monolager är extremt hållbart och fast; den är starkare än någon annan amfifil som finns inom biologin. Detta monoskikt bildas också i olje-vatten-, plast-vatten- och luft-vattenytor. I en vattenhaltig miljö fri från hydrofoba ytor bildar cord factor en micell. också finns på ytan av M. tuberculosis -celler, för att bilda ett asymmetriskt dubbelskikt. Dessa egenskaper gör att bakterier som producerar sladdfaktor växer till långa, sammanflätade filament, vilket ger dem ett rep- eller sladdliknande utseende när de färgas och ses genom ett mikroskop (därav namnet).
Bevis på virulens
En stor mängd cord factor finns i virulent M. tuberculosis , men inte i avirulent M. tuberculosis . Dessutom M. tuberculosis sin virulens om dess förmåga att producera kordfaktormolekyler äventyras. Följaktligen, när alla lipider avlägsnas från utsidan av M. tuberculosis- celler, reduceras bakteriernas överlevnad inom en värd. När cord factor adderas tillbaka till dessa celler M. tuberculosis i en takt som liknar den i dess ursprungliga tillstånd. Cord factor ökar virulensen av tuberkulos hos möss, men den har minimal effekt på andra infektioner.
Biologisk funktion
Sladdfaktorns funktion är starkt beroende av vilken miljö den befinner sig och därför dess konformation. Detta är uppenbart eftersom sladdfaktorn är skadlig när den injiceras med en oljelösning, men inte när den är med en saltlösning, även i mycket stora mängder. Cord factor skyddar M. tuberculosis från värdens försvar. Specifikt förhindrar cord factor på ytan av M. tuberculosis- celler fusion mellan fagosomal vesiklar som innehåller M. tuberculosis- cellerna och de lysosomer som skulle förstöra dem. De individuella komponenterna i navelsträngsfaktorn, trehalossocker och mykolsyrarester, kan inte påvisa denna aktivitet; sladdfaktormolekylerna måste vara helt intakta. Esterasaktivitet som är inriktad på sladdfaktor resulterar i lys av M. tuberculosis -celler. M. tuberculosis -cellerna måste dock fortfarande vara vid liv för att förhindra denna fusion; värmedödade celler med sladdfaktor kan inte förhindra att de smälts. Detta tyder på att ytterligare en molekyl från M. tuberculosis krävs. Oavsett, cord factors förmåga att förhindra fusion är relaterad till en ökad hydreringskraft eller genom steriskt hinder. Cord factor förblir på ytan av M. tuberculosis- celler tills den associeras med en lipiddroppe, där den bildar ett monolager. Sedan, eftersom sladdfaktorn är i en enskiktskonfiguration, har den en annan funktion; det blir dödligt eller skadligt för värdorganismen. Makrofager kan dö när de kommer i kontakt med monolager av cord factor, men inte när cord factor är i andra konfigurationer. När enskiktsytan hos kordfaktorn ökar, ökar också dess toxicitet. Längden på kolkedjan på sladdfaktor har också visat sig påverka toxiciteten; en längre kedja visar högre toxicitet. Vidare fibrinogen visat sig adsorbera till monolager av kordfaktor och fungera som en kofaktor för dess biologiska effekter.
Värdsvar och cytokiner
Många svar som varierar i effekt är resultatet av cord factors närvaro i värdceller. Efter exponering för cord factor i 2 timmar är 125 gener i musgenomet uppreglerade. Efter 24 timmar är 503 gener uppreglerade och 162 gener nedregleras. De exakta kemiska mekanismerna genom vilka cord factor verkar är inte helt kända. Det är dock troligt att mykolsyrorna i navelsträngsfaktorn måste genomgå en cyklopropylmodifiering för att leda till ett svar från värdens immunsystem för initial infektion. Dessutom är esterbindningarna i kordfaktorn viktiga för dess toxiska effekter. Det finns bevis för att cord factor känns igen av Mincle-receptorn , som finns på makrofager. En aktiverad Mincle-receptor leder till en väg som i slutändan resulterar i produktionen av flera cytokiner . Dessa cytokiner kan leda till ytterligare cytokinproduktion som främjar inflammatoriska svar. Cord factor, genom Mincle-receptorn, orsakar också rekryteringen av neutrofiler, vilket också leder till pro-inflammatoriska cytokiner. Det finns dock också bevis för att toll-like receptor 2 (TLR2) i kombination med proteinet MyD-88 är ansvarig för cytokinproduktion snarare än Mincle-receptorn.
Närvaro av sladdfaktor ökar produktionen av cytokinerna interleukin-12 (IL-12), interleukin-1 beta (IL-1β), interleukin-6 (IL-6), tumörnekrosfaktor (TNFα) och makrofaginflammatoriskt protein-2 (MIP-2), som alla är pro-inflammatoriska cytokiner som är viktiga för granulombildning. IL-12 är särskilt viktigt i försvaret mot M. tuberculosis ; utan den M. tuberculosis obehindrat. IL-12 utlöser produktion av fler cytokiner genom T-celler och naturliga mördarceller (NK), samtidigt som det leder till mogna Th1-celler och leder därmed till immunitet. Sedan, med IL-12 tillgängligt, producerar Th1-celler och NK-celler interferon gamma (IFN-y)-molekyler och frisätter dem därefter. IFN-y-molekylerna aktiverar i sin tur makrofager.
När makrofager aktiveras av cord factor, kan de ordna sig till granulom runt M. tuberculosis -celler. Aktiverade makrofager och neutrofiler orsakar också en ökning av vaskulär endoteltillväxtfaktor (VEGF), vilket är viktigt för angiogenes, ett steg i granulombildning. Granulomen kan bildas antingen med eller utan T-celler, vilket indikerar att de kan vara av främmande kroppstyp eller överkänslighetstyp. Detta innebär att sladdfaktor kan stimulera ett svar genom att fungera som en främmande molekyl eller genom att orsaka skadliga reaktioner från immunsystemet om värden redan är immuniserad. Sålunda kan cord factor fungera som ett ospecifikt irriterande eller ett T-cellsberoende antigen. Granulom omsluter M. tuberculosis -celler för att stoppa bakteriernas spridning, men de tillåter också att bakterierna stannar kvar i värden. Därifrån kan vävnaden skadas och sjukdomen kan överföras vidare med sladdfaktor. Alternativt kan de aktiverade makrofagerna döda M. tuberculosis -cellerna genom reaktiva kvävemellanprodukter för att avlägsna infektionen.
Förutom att inducera granulombildning kan aktiverade makrofager som härrör från IL-12 och IFN-y begränsa tumörtillväxt. Dessutom kan cord factors produktion av TNF-α, även känd som kakektin, också inducera kakexi, eller viktminskning, inom värdar. Sladdfaktor ökar också NADas-aktiviteten i värden, och därmed sänker den NAD; enzymer som kräver NAD minskar aktiviteten i enlighet därmed. Cord factor kan således hindra oxidativ fosforylering och elektrontransportkedjan i mitokondriella membran. Hos möss har cord factor visat sig orsaka atrofi i tymus genom apoptos; på liknande sätt inträffade atrofi av tymus och mjälte hos kaniner. Denna atrofi inträffar i samband med granulombildning, och om granulombildningen störs, så är progressionen av atrofi också.
Vetenskapliga tillämpningar och användningar
Infektion med M. tuberculosis är fortfarande ett allvarligt problem i världen och kunskap om cord factor kan vara användbar för att kontrollera denna sjukdom. Till exempel kan glykoproteinet känt som laktoferrin mildra cytokinproduktion och granulombildning orsakad av cord factor. Men cord factor kan fungera som en användbar modell för alla patogena glykolipider och därför kan den ge insikt för mer än bara sig själv som en virulensfaktor. Hydrofoba pärlor täckta med cord factor är ett effektivt verktyg för sådan forskning; de kan reproducera en organisms svar på cord factor från M. tuberculosis- celler. Cord factor pärlor skapas lätt och appliceras på organismer för studier, och återvinns sedan lätt.
Det är möjligt att bilda kordfaktorliposomer genom vattenemulsion; dessa liposomer är icke-toxiska och kan användas för att upprätthålla en jämn tillförsel av aktiverade makrofager. Sladdfaktor under korrekt kontroll kan potentiellt vara användbar för att bekämpa cancer eftersom IL-12 och IFN-y kan begränsa tillväxten av tumörer.
