Pumiliotoxin 251D

Pumiliotoxin 251D

Namn
Föredraget IUPAC-namn ( 6Z ,8S , 8aS ) -8-metyl-6-[(2R ) -2-metylhexyliden]oktahydroindolizin-8-ol
Andra namn Pumiliotoxin 251D
Identifierare
CAS-nummer	73376-35-9   N
3D-modell ( JSmol )	Interaktiv bild
ChEMBL	ChEMBL358960   Y
ChemSpider	4944741   Y
KEGG	C20031
PubChem CID	6440480
InChI InChI=1S/C16H29NO/c1-4-5-7-13(2)10-14-11-16(3,18)15-8-6-9-17(15)12-14/h10,13, 15,18H,4-9,11-12H2,1-3H3/b14-10-/t13-,15+,16+/m1/s1   N Nyckel: OKTQTXDNHCOLHT-AJKPHIATSA-N   N InChI=1/C16H29NO/c1-4-5-7-13(2)10-14-11-16(3,18)15-8-6-9-17(15)12-14/h10,13, 15,18H,4-9,11-12H2,1-3H3/b14-10-/t13-,15+,16+/m1/s1 Nyckel: OKTQTXDNHCOLHT-AJKPHIATBP
LEDER O[C@]1(CC(=C\[C@H](C)CCCC)\CN2[C@H]1CCC2)C
Egenskaper
Kemisk formel	C16H29N O _ _ _ _
Molar massa	251,414 g·mol -1
Faror
Arbetsmiljö och hälsa (OHS/OSH):
Huvudsakliga faror	Toxisk
Om inte annat anges ges data för material i standardtillstånd (vid 25 °C [77 °F], 100 kPa).   N ( vad är Y N ?) Infobox referenser

Pumiliotoxin 251D är en giftig organisk förening. Den finns i huden på giftgrodor från släktena Dendrobates , Epipedobates , Minyobates och Phyllobates och paddor från släktet Melanophryniscus . Dess namn kommer från pumiliotoxinfamiljen (PTX) och dess molekylmassa på 251 Dalton. När toxinet kommer in i blodomloppet genom skärsår i huden eller genom förtäring, kan det orsaka hyperaktivitet , kramper , hjärtstillestånd och i slutändan död. Det är särskilt giftigt för leddjur (t.ex. myggor), även vid låga (naturligt förekommande) koncentrationer.

Kemiska egenskaper

Strukturera

De kirala centran i pumiliotoxin 251D kan ge flera stereoisomerer av föreningen. Endast en form av toxinet finns i naturen och har giftiga egenskaper.

Två enantiomerer av pumiliotoxin 251D. Till vänster visas plusenantiomeren som är giftig. På höger sida visas minusenantiomeren, som inte är giftig.

Sidokedjekonformationen av substituenter vid C-2'-positionen spelar en viktig roll i föreningens toxicitet.

Syntes

Syntesen av pumiliotoxin 251D är ganska komplex och innehåller flera steg.

Ett av utgångsmaterialen för syntesen inkluderar N-Boc-derivatet av L-prolinmetylester (1). Sedan resulterar en reaktion av Wittig-typ följt av dehydrering med tionylklorid och pyridin i alken 2. När alken 2 genomgår epoxidation med m-klorperbensoesyra (MCPBA), bildas epoxid 3. Detta reagerar sedan med litiumsaltet av dibromoalken (6) för att ge förening 7. Avskyddande av förening 7 följt av cyklisering och jodering resulterar i vinyljodid 8. Efter rening ger detta hydrokloriden av pumiliotoxin (+)-251D (9).

Pumiliotoxin (−)-251D kan syntetiseras på ett liknande sätt med mindre förändringar av den totala syntesen.

Ackumulation

Precis som många andra grodgifter kommer pumiliotoxin 251D från leddjur . Grodorna har en diet av insekter som kan innehålla toxinet och sedan ackumuleras det i sekretoriska granulära körtlar i grodans hud. Vissa grodarter av släkten Dendrobates kan omvandla pumiliotoxin 251D till allopumiliotoxin 267A som är fem gånger giftigare än pumiliotoxin 251D. Endast en av enantiomererna kan hydroxyleras till denna mer potenta form av toxinet.

Bristen på pumiliotoxin 251D i ägg och grodyngel bekräftar att giftet inte överförs från vuxna grodor till deras avkomma. Grodyngeln är därför inte lätt skyddad från rovdjur.

Giftighet

Handlingsmekanism

I allmänhet är pumiliotoxiner kända som positiva modulatorer av spänningsstyrda natriumkanaler (VGSC, membranproteiner ) . Pumiliotoxin 251D är inte ett sådant gift. Det blockerar dock inflödet av Na ⁺ -joner i däggdjurs-VGSC.

Pumiliotoxin 251D kan skifta V1/2. Detta är den potential vid vilken sannolikheten för natriumöppning är halvmaximal. Både steady-state aktiverings- och inaktiveringskurvorna för varje däggdjurs-VGSC skiftas till en mer negativ potential.

PTX 251D skiftar V1/2 för insekts-VGSC:er ännu längre än däggdjurs-VSGC:er. Detta förklarar varför det är särskilt giftigt för insekter, som myggor. Dessutom resulterar närvaron av PTX 251D i en sex gånger högre permeabilitet för VGSC:erna för K ⁺ -joner. Detta stör allvarligt den känsliga natrium-kalium-jämvikten i nervsystemet.

Effekten av pumiliotoxin 251D på de spänningsstyrda kaliumkanalerna ( VGPC) strömmarna är ganska liten. Det giftiga har en effekt på deaktiveringskinetiken för kaliumkanalen. Det hämmar dess inaktivering. Denna effekt är fortfarande under utredning.

PTX 251D hämmar också fullständigt aktiviteten av Ca2 ⁺ -stimulerad ATPas . Detta resulterar i ett minskat återupptag av Ca ²⁺ och därmed en hög koncentration av fritt Ca ²⁺ i organismen. Detta kan vara relaterat till förstärkning och förlängning av muskelryckningar orsakade av hämningen.

Mekanismen för biotransformation av PTX 251D är fortfarande okänd.

Effekter

Pumiliotoxin är ett gift som finns i pilgiftsgrodor (släktet Dendrobates och Phyllobates). Det påverkar kalciumkanalerna och stör muskelkontraktion i hjärtat och skelettmuskulaturen.

PTX 251D har flera effekter. Det framkallar snabbt kramper och död hos möss och insekter ( LD50 är 10 mg/kg respektive 150 ng/larver). Dessa konvulsioner är resultatet av den okontrollerbara förvrängningen av natrium-kalium-jämvikten i nervcellerna . Detta orsakas av hämningen av VGSC.

Det fungerar också som hjärtdepressor, vilket orsakar hjärtstillestånd. Detta kan förklaras av dess negativa effekt på hjärt-VGSC hNav1.5/β1.

Även om ingenting är känt om hur väl PTX 251D tränger in i hjärnan där konvulsioner uppstår, kan observationen av kramper förklaras genom hämning av VGPC.

Behandling

Symtomatisk behandling av PTX 251D-förgiftning inkluderar att minska kramper med karbamazepin . Detta läkemedel riktar sig till de drabbade VGSC:erna. Fenobarbital visar också positiva effekter genom att interagera med de påverkade Ca ²⁺ kanalerna . Ineffektiva läkemedel inkluderar diazepam och dizocilpin .