Helenalin
|
|
| Namn | |
|---|---|
|
Föredraget IUPAC-namn
(3aS , 4S , 4aR , 7aR , 8R , 9aR ) -4-hydroxi-4a,8-dimetyl-3-metyliden-3,3a,4,4a,7a,8,9,9a- oktahydroazuleno[6,5- b ]furan-2,5-dion |
|
| Identifierare | |
|
3D-modell ( JSmol )
|
|
| ChEMBL | |
| ChemSpider | |
| KEGG | |
|
PubChem CID
|
|
| UNII | |
|
CompTox Dashboard ( EPA )
|
|
|
|
|
|
| Egenskaper | |
| C15H18O4 _ _ _ _ _ | |
| Molar massa | 262,305 g·mol -1 |
|
Om inte annat anges ges data för material i standardtillstånd (vid 25 °C [77 °F], 100 kPa).
|
|
Helenalin , eller (-)-4-hydroxi-4a,8-dimetyl-3,3a,4a,7a,8,9,9a-oktahydroazuleno[6,5-b]furan-2,5-dion, är en giftig sesquiterpene lakton som finns i flera växter som Arnica montana och Arnica chamissonis Helenalin är ansvarig för toxiciteten hos Arnica spp. Även om det är giftigt, har helenalin vissa in vitro antiinflammatoriska och antineoplastiska effekter. Helenalin kan hämma vissa enzymer, såsom 5-lipoxygenas och leukotrien C4-syntas. Av denna anledning kan föreningen eller dess derivat ha potentiella medicinska tillämpningar.
Struktur och reaktivitet
Helenalin tillhör gruppen sesquiterpenlaktoner som kännetecknas av en laktonring. Bredvid denna ring har strukturen av helenalin två reaktiva grupper (a-metylen-y-butyrolakton och en cyklopentenongrupp) som kan genomgå en Michael-addition . Dubbelbindningen i karbonylgruppen kan genomgå en Michael-addition med en tiolgrupp, även kallad en sulfhydrylgrupp. Därför kan helenalin interagera med proteiner genom att bilda kovalenta bindningar till tiolgrupperna av cysteininnehållande proteiner/peptider, såsom glutation. Denna effekt kan störa molekylens biologiska funktion. Additionsreaktioner kan inträffa eftersom tiolgrupper är starka nukleofiler; en tiol har ett ensamt elektronpar.
Kemiska derivat
Det finns flera derivat av helenalin kända inom samma seskviterpenlaktongrupp; pseudoguaianolider. De flesta av dessa derivat förekommer naturligt, såsom föreningen dihydrohelenalin, men det finns även några halvsyntetiska derivat kända, såsom 2β-( S -glutationyl)-2,3-dihydrohelenalin. I allmänhet är de flesta derivat mer giftiga än helenalin i sig. Bland dessa är det mest sannolikt att derivat med de kortaste estergrupperna innehåller en högre toxicitet. Andra derivat inkluderar 11a,13-dihydrohelenalinacetat, 2,3-dehydrohelenalin och 6-O-isobutyrylhelenalin. Den molekylära konformationen skiljer sig mellan helenalin och dess derivat, vilket påverkar lipofilicitet och tillgängligheten för Michael-additionsställena. Sämre tillgänglighet resulterar i en förening med lägre toxicitet. En annan möjlighet . är att ett derivat som saknar en av de reaktiva grupperna, såsom cyklopentenongruppen, kan ha en lägre toxicitet [ citat behövs ]
Vissa biokemiska effekter av helenalin
Helenalin kan rikta in sig på p65-subenheten (även kallad RelA) av transkriptionsfaktorn NF-KB . Det kan reagera med Cys 38 i RelA av Michael tillägg. Båda reaktiva grupperna, a-metylen-y-butyrolakton och cyklopenten, kan reagera med detta cystein. Det visade sig också att helenalin kan hämma humant telomeras , ett ribonukleoproteinkomplex, genom Michael-addition. Även i detta fall kan båda reaktiva grupper av helenalin interagera med tiolgruppen i ett cystein och hämma telomerasaktiviteten. Helenalin hämmar bildningen av leukotriener i mänskliga blodkroppar genom att hämma LTC4-syntasaktivitet. Helenalin reagerar med sin cyklopentenonring till tiolgruppen i syntaset.
Ämnesomsättning
Helenalin hämmar cytokrom P450 -enzymer genom att reagera med tiolgrupper, vilket resulterar i hämning av det blandade oxidassystemet. Dessa effekter är viktiga för helenalins cytotoxicitet. Nivåerna av glutation , som innehåller sulfhydrylgrupper, reduceras i helenalinbehandlade celler, vilket ytterligare ökar helanalins toxicitet. Beroende på dosen av helenalin kan tiolhaltiga föreningar såsom glutation ge visst skydd för celler från helenalintoxicitet. Det sågs också att helenalin ökar CPK- och LDH-aktiviteter i serum och att det hämmar flera enzymer i levern som är involverade i triglyceridsyntes. Därför orsakar helenalin akut levertoxicitet, åtföljd av en minskning av kolesterolnivåerna.
Helenalin undertrycker också viktiga immunfunktioner, såsom de som medieras av aktiverade CD4 + T-celler, genom flera mekanismer.
In vitro antiinflammatoriska och antineoplastiska effekter
Helenalin och några av dess derivat har visats ha potenta antiinflammatoriska och antineoplastiska effekter in vitro . Vissa studier har föreslagit att helenalins hämning av trombocytleukotrien C4-syntas, telomerasaktivitet och transkriptionsfaktor NF-KB bidrar till helenalins in vitro antiinflammatoriska och antineoplastiska aktivitet. Dosen som användes varierade per studie. Det finns för närvarande inga in vivo- bevis angående helenalins antiinflammatoriska och anti-tumöreffekter, om några. Effekten av helenalin för behandling av smärta och svullnad, när den appliceras lokalt, stöds inte av nuvarande tillgängliga bevis vid doser på 10 % eller lägre. För doser högre än 10% krävs mer forskning om de förblir säkra och är effektivare än de nuvarande tillgängliga medicinerna.
Ansökan
Förr i tiden användes växtextrakt innehållande helenalin som örtmedicin för behandling av stukningar, blodproppar, muskelbristningar och reumatiska besvär. För närvarande används helenalin lokalt i homeopatiska geler och mikroemulsioner. Helenalin är inte FDA -godkänd för medicinsk tillämpning.
Giftighet
När det appliceras topiskt på människor kan helenalin orsaka kontakteksem hos känsliga individer. Det anses dock allmänt säkert när det appliceras på detta sätt. Oral administrering av stora doser helenalin kan orsaka gastroenterit , muskelförlamning och hjärt- och leverskador . Toxiciteten av helenalin studerades i däggdjursarter såsom möss, råtta, kanin och får, där den orala LD50 för helenalin fastställdes mellan 85 och 150 mg/kg. Det visades i en musmodell att helenalin orsakade minskade nivåer av kolesterol. I en råttmodell förhindrades alkoholleverskada genom administrering av helenalin. Parenteral administrering visade en högre toxisk effekt jämfört med oral administrering.
Farmakologi
Helenalin har en mängd observerade effekter in vitro inklusive antiinflammatoriska och antitumöraktiviteter . Helenalin har visat sig selektivt hämma transkriptionsfaktorn NF-KB , som spelar en nyckelroll för att reglera immunsvaret, genom en unik mekanism. In vitro är det också en potent, selektiv hämmare av humant telomeras - som delvis kan förklara dess antitumöreffekter - har antitrypanosomal aktivitet och är giftig för Plasmodium falciparum .
Djur- och in vitro- studier har också föreslagit att helenalin kan minska tillväxten av Staphylococcus aureus och minska svårighetsgraden av S. aureus- infektion.