Resiniferatoxin
|
|
| Namn | |
|---|---|
|
IUPAC-namn
[(1R , 2R ,6R , 10S , 11R , 13R , 15R , 17R ) -13-bensyl-6-hydroxi-4,17-dimetyl-5-oxo-15-( prop- 1-en-2-yl)-12,14,18-trioxapentacyklo[11.4.1.0 1,10 .0 2,6 .0 11,15 ]oktadeka-3,8-dien-8-yl]metyl 2-( 4-hydroxi-3-metoxifenyl)acetat
|
|
| Identifierare | |
|
3D-modell ( JSmol )
|
|
| ChEMBL | |
| ChemSpider | |
| Maska | resiniferatoxin |
|
PubChem CID
|
|
| UNII | |
|
CompTox Dashboard ( EPA )
|
|
|
|
|
|
| Egenskaper | |
| C37H40O9 _ _ _ _ _ | |
| Molar massa | 628,718 g·mol -1 |
| Densitet | 1,35 ± 0,1 g/cm 3 |
| olöslig i vatten och hexan, löslig i etylacetat, etanol, metanol, aceton, kloroform och diklormetan. | |
|
Om inte annat anges ges data för material i standardtillstånd (vid 25 °C [77 °F], 100 kPa).
|
|
| Resiniferatoxin | |
|---|---|
| Värme | Över topp ( mycket giftig från skarphet enligt definition av TRPV1-aktivering) |
| Scoville skala | 16 000 000 000 SHU |
Resiniferatoxin ( RTX ) är en naturligt förekommande kemikalie som finns i resin spurge ( Euphorbia resinifera ), en kaktusliknande växt som vanligtvis finns i Marocko och i Euphorbia poissonii som finns i norra Nigeria . Det är en potent funktionell analog av capsaicin , den aktiva ingrediensen i chilipeppar .
Biologisk aktivitet
Resiniferatoxin har en poäng på 16 miljarder Scoville värmeenheter , vilket gör rent resiniferatoxin cirka 500 till 1000 gånger varmare än rent kapsaicin . Resiniferatoxin aktiverar transient vanilloidreceptor 1 (TRPV1) i en subpopulation av primära afferenta sensoriska neuroner involverade i nociception , överföring av fysiologisk smärta. TRPV1 är en jonkanal i plasmamembranet hos sensoriska neuroner och stimulering av resiniferatoxin gör att denna jonkanal blir permeabel för katjoner , särskilt kalcium . Inflödet av katjoner gör att neuronen depolariseras och sänder signaler liknande de som skulle överföras om den innerverade vävnaden skulle brännas eller skadas. Denna stimulering följs av desensibilisering och analgesi , delvis på grund av att nervändarna dör av kalciumöverbelastning.
Total syntes
En total syntes av (+)-resiniferatoxin fullbordades av Wender -gruppen vid Stanford University 1997. Processen börjar med ett utgångsmaterial av 1,4-pentadien-3-ol och består av mer än 25 signifikanta steg. Från och med 2007 representerade detta den enda fullständiga totala syntesen av någon medlem av daphnane-familjen av molekyler.
En av de största utmaningarna med att syntetisera en molekyl som resiniferatoxin är att bilda strukturens treringade ryggrad. Wender-gruppen kunde bilda den första ringen av strukturen genom att först syntetisera struktur 1 i figur 1. Genom att reducera ketonen i struktur 1 följt av oxidation av furankärnan med m-CPBA och omvandling av den resulterande hydroxigruppen till ett oxiacetat, struktur 2 kan erhållas. Struktur 2 innehåller den första ringen i RTX-strukturen med tre ringar. Den reagerar genom en oxidopyryliumcykloaddition när den upphettas med DBU i acetonitril för att bilda struktur 4 med hjälp av intermediär 3. Flera syntessteg krävs för att bilda struktur 5 från struktur 4, med huvudmålet att placera den allyliska grenen av den sju-ledade. ring i en transkonformation . När väl denna konformation har uppnåtts kan zirkonocenmedierad cyklisering av struktur 5 inträffa, och oxidation av den resulterande hydroxigruppen med TPAP kommer att ge struktur 6. Struktur 6 innehåller alla tre ringarna i RTX-ryggraden och kan sedan omvandlas till resiniferatoxin genom ytterligare syntessteg koppla de nödvändiga funktionsgrupperna.
Ett alternativt tillvägagångssätt för att syntetisera treringsryggraden använder sig av radikala reaktioner för att skapa den första och tredje ringen i ett enda steg, följt av skapandet av den återstående ringen. Det har föreslagits av Inoue-gruppen vid University of Tokyo .
Giftighet
Med 16 miljarder Scoville-enheter är resiniferatoxin ganska giftigt och kan orsaka kemiska brännskador i små mängder. Den primära verkan av resiniferatoxin är att aktivera sensoriska neuroner som ansvarar för uppfattningen av smärta. Det är för närvarande den mest potenta TRPV1-agonisten som är känd, med ~500 gånger högre bindningsaffinitet för TRPV1 än capsaicin , den aktiva ingrediensen i het chilipeppar som de som produceras av Capsicum annuum . För råttor LD50 genom oralt intag 148,1 mg/kg. Djurförsök på råttor tyder på att intag av 1,672 g hos människor kan vara dödligt eller orsaka allvarliga hälsoskador. Det orsakar svår brännande smärta i submikrogram (mindre än 1/1 000 000 del av ett gram) när det intas oralt.
Forskning
Sorrento Therapeutics har utvecklat RTX som ett sätt att ge smärtlindring för former av avancerad cancer .
De nervdesensibiliserande egenskaperna hos RTX ansågs en gång vara användbara för att behandla överaktiv blåsa (OAB) genom att förhindra blåsan från att överföra "sensations of urgency" till hjärnan, liknande hur de kan förhindra nerver från att överföra signaler om smärta; RTX har aldrig fått FDA- godkännande för denna användning. RTX har även tidigare undersökts som behandling för interstitiell cystit , rinit och livslång för tidig utlösning (PE).
Se även
- Lista över analgetika för utredning
- Upptäckt och utveckling av TRPV1-antagonister
- Iodoresiniferatoxin
- Fenylacetylrinvanil
- Övergående receptorpotential
- Tinyatoxin
externa länkar
- Eldig peppar kan hålla nyckeln till att lindra smärta Lauran Neergaard, The Associated Press Publicerad 22:00 PST, måndagen den 16 januari 2006
- CID Resiniferatoxin från PubChem
