Lomerizin
 | |
| Kliniska data | |
|---|---|
| AHFS / Drugs.com | Internationella läkemedelsnamn |
Administreringsvägar _ |
Oral |
| ATC-kod |
|
| Rättslig status | |
| Rättslig status |
|
| Identifierare | |
| |
| CAS-nummer | |
| PubChem CID | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| ChEMBL | |
| CompTox Dashboard ( EPA ) | |
| Kemiska och fysikaliska data | |
| Formel | C27H30F2N2O3 _ _ _ _ _ _ _ _ _ |
| Molar massa | 468,545 g·mol -1 |
| 3D-modell ( JSmol ) | |
| |
| |
  (vad är detta?)
| |
Lomerizine ( INN ) (även känd som KB-2796) är en difenylpiperazin klass L-typ och T-typ kalciumkanalblockerare . Detta läkemedel används för närvarande kliniskt för behandling av migrän , samtidigt som det används experimentellt för behandling av glaukom och optisk nervskada.
Löslighet
På grund av sin lipofila natur och lilla molekylstorlek kan lomerizin passera blod-hjärnbarriären . För leverans i vattenhaltiga system kan nanopartikelterapi användas. Tillsammans med lipider är lomerizin lösligt i kloroform, metanol och DMSO.
Handlingsmekanism
Lomerizin fungerar som en kalciumantagonist genom att blockera spänningsberoende kalciumkanaler . En studie med [ 3H ]nitrendipin visade att lomerizin allosteriskt hämmar bindning i kalciumkanaler på ett annat ställe än 1,4-dihydropyridinbindningsstället. Dess antimigräneffekter tros dock inte bero på blockeringen av kalciumkanaler, utan på lomerizins antagoniserande effekter på 5HT2A - receptorn . Läkemedlet visade sig kompetitivt hämma bindningen av [ 3H ]spiperon till 5-HT2A- receptorer , vilket hämmar den 5-HT-drivna frisättningen av Ca2 + . Lomerizinbehandling av 5-HT2A- uttryckande celler ledde till inhibering av Ca2 + -frisättning som svar på 5-HT , medan Ca2 + -frisättning som svar på ATP var opåverkad. Genom att förhindra frisättning av Ca 2+ förhindrar lomerizin serotonin -inducerad sammandragning av basilarartären , vilket kan leda till migrän.
Lomerizin har också visat sig ha neuroprotektiva effekter, speciellt vid skador på näthinnan. Doser på 0,03 mg/kg som gavs intravenöst som en förbehandling visades förhindra glutamatinducerad neurotoxicitet , samtidigt som de ger skydd mot NMDA -inducerad och kainatinducerad neurotoxicitet. Lomerizin visade sig ha liten affinitet för NMDA- eller kainatreceptorer, så dess skydd mot neurotoxicitet i dessa fall tros bero på blockeringen av Ca 2+ -inflöde genom spänningsberoende kalciumkanaler. Genom att blockera dessa kanaler och förhindra frisättning av Ca 2+ ökar lomerizin cirkulationen i synnervens huvud . Dessa effekter visar att lomerizin kan visa sig vara en användbar behandling för ischemiska retinala sjukdomar, såsom glaukom.
Lomerizin visar också neuroprotektiva effekter mot sekundär degeneration till följd av skada i retinala ganglieceller . I detta fall orsakar ökad membrandepolarisering, i samband med oförmågan hos natrium-kalciumväxlaren att fungera på grund av uttömda ATP-lager, aktiveringen av kalciumberoende signaltransduktion. Dessa processer leder till celldöd genom antingen apoptos eller nekros. Lomerizins roll i att blockera Ca 2+ kan rädda dessa celler från döden genom att förhindra excitotoxicitet. Minskad intracellulärt kalcium förhindrar också nekros genom att minska permeabiliteten, och apoptotisk död reduceras genom minskningen av kalciumberoende apoptotiska medel.
Medan vissa kalciumkanalblockerare, såsom flunarizin , verkar på det dopaminerga systemet, är lomerizin ineffektivt in vivo för att hämma frisättningen av dopamin. Det har emellertid observerats att det svagt hämma bindningen av [ 3H ]spiperon till D2- dopaminreceptorer in vitro . Även om forskare är osäkra på orsaken till denna skillnad, är en hypotes att de doser som administreras inte kan nå en tillräckligt hög koncentration i hjärnan för att påverka D2-receptorer .
Medicinsk användning
Lomerizin tas vanligtvis oralt i en dos på 2 till 10 mg två till tre gånger om dagen, men doser på 20 mg är inte ovanliga. Det finns också i en intravenös lösning av lomerizinhydroklorid, men den föredragna administreringsvägen, särskilt för behandling av synnerven, är oral.
I en klinisk studie visades långvarig användning av lomerizin vara både säker och effektiv vid behandling av migrän. Effekten av läkemedlet minskar dock med åldern, med en signifikant korrelation mellan ålder och effektivitet för att förebygga migränattacker. Effekter på 47 % till 71 % har rapporterats, och kön verkar inte ha någon effekt på läkemedlets effekt.
Lomerizin kan orsaka dåsighet och rodnad, men det saknar de allvarliga kardiovaskulära effekterna och hypotoni som orsakas av andra kalciumantagonister. Detta antas bero på läkemedlets selektivitet för cerebrala artärer över perifera artärer. Inga andra biverkningar har rapporterats.
Den akuta toxiciteten för lomerizin hos möss visade sig vara 44 mg/kg intravenöst, 300 mg/kg oralt och över 1 200 mg/kg subkutant. Överdosering kan resultera i kramper eller kramper. Toxiciteten hos människor har inte rapporterats.
Farmakokinetik
Administrerat intravenöst till kaniner i en dos av 0,03 mg/kg, nådde läkemedlet en genomsnittlig maximal plasmakoncentration på 19,5 ± 6,5 ng/ml. Detta preparat hade metaboliserats fullständigt inom 60 minuter efter administrering. Vid administrering till råttor i en dos på 5 mg/kg nådde lomerizin ett Cmax på 27,6 ng/ML och ett Tmax på 90 minuter. I aortamembraner hos marsvin och hundar ersatte läkemedlet bindningen av kalciumagonisten 3H -Nitrendipin med en IC50 på 86 nM och en Ki på 340 nM.
När det administrerades oralt till friska manliga försökspersoner i doser på 10, 20 och 40 mg gav lomerizin maximala plasmanivåer på ≈ 7,3, 15,7 och 31,3 ng/ml. I en grupp av 18 friska vuxna hade 10 mg lomerizin administrerat oralt en halveringstid på 5,48 ± 0,90 timmar, med en maximal serumkoncentration (C max ) på 9,06 ± 2,46 ng/ml. Tmax rapporterades som 2,72 ± 0,91 timmar
IC50 för . lomerizin rapporteras vara 2430,0 nM hos människor Biotillgängligheten för oralt administrerat lomerizin påverkas inte av magsäckens pH.
Syntes
Prekursorn för Lomerizin kan ses vara Trimetazidin . Alternativt dokumenteras en syntes av Flunarizine -typ.
Reduktionen av 4,4'-difluorbensofenon [345-92-6] ( 1 ) med natriumborhydrid ger 4,4'-difluorbenshydrol [365-24-2] ( 2 ). Halogeneringen med koncentrerad muriatinsyra ger 4,4'-difluorbenshydrylklorid [27064-94-4] ( 3 ). Alkylering med en enda ekvivalent piperazin leder till 1-[bis(4-fluorfenyl)metyl]piperazin [27469-60-9] ( 4 ). Halogeneringen av 2,3,4-trimetoxibensylalkohol [71989-96-3] ( 5 ) med fosfortribromid ger 2,3,4-trimetoxibensylbromid [80054-01-9] ( 6 ). Förening av båda fragmenten slutför sedan syntesen av Lomerizine ( 7 ).