Ligand-styrd jonkanal

Tillgängliga proteinstrukturer:
Pfam	strukturer / ECOD
PDB	RCSB PDB ; PDBe ; PDBj
PDBsumma	struktur sammanfattning

Neurotransmitterstyrd jonkanaltransmembranregion
Neurotransmitterstyrd jonkanaltransmembranregion
	Ligandstyrd
jonkanalidentifierare
Symbol	Neur_chan_memb
Pfam	PF02932
InterPro	IPR006029
PROSITE	PDOC00209
SCOP2	1cek / SCOPe / SUPFAM
TCDB	1.A.9
OPM superfamilj	14
OPM-protein	2bg9
Pfam
Tillgängliga proteinstrukturer:
Pfam	strukturer / ECOD
PDB	RCSB PDB ; PDBe ; PDBj
PDBsumma	struktur sammanfattning

Jonkanalkopplad receptor
Joner
Ligand (som acetylkolin )

När ligander binder till receptorn öppnas jonkanaldelen av receptorn, vilket tillåter joner att passera över cellmembranet .

Ligandstyrd jonkanal som visar bindningen av transmitter (Tr) och förändring av membranpotential (Vm)

Ligand-styrda jonkanaler ( LICs , LGIC ), även vanligtvis kallade jonotropa receptorer , är en grupp av transmembrana jonkanalproteiner som Cl- ^öppnar för att tillåta joner som Na ⁺ , K ⁺ , Ca ²⁺ och/eller att passera genom membranet som svar på bindningen av en kemisk budbärare (dvs en ligand ), såsom en neurotransmittor .

När en presynaptisk neuron exciteras frigör den en neurotransmittor från vesiklar till synapspalten . Signalsubstansen binder sedan till receptorer som finns på den postsynaptiska neuronen . Om dessa receptorer är ligandstyrda jonkanaler, öppnar en resulterande konformationsförändring jonkanalerna, vilket leder till ett flöde av joner över cellmembranet. Detta i sin tur resulterar i antingen en depolarisering , för ett excitatoriskt receptorsvar, eller en hyperpolarisering , för ett hämmande svar.

Dessa receptorproteiner är typiskt sammansatta av åtminstone två olika domäner: en transmembrandomän som inkluderar jonporen och en extracellulär domän som inkluderar ligandbindningsplatsen (ett allosteriskt bindningsställe). Denna modularitet har möjliggjort ett "dela och erövra" tillvägagångssätt för att hitta strukturen hos proteinerna (kristallisera varje domän separat). Funktionen hos sådana receptorer som finns vid synapser är att omvandla den kemiska signalen från presynaptiskt frisatta neurotransmittorer direkt och mycket snabbt till en postsynaptisk signal . elektrisk signal. Många LICs moduleras dessutom av allosteriska ligander , av kanalblockerare , joner eller membranpotentialen . LICs klassificeras i tre superfamiljer som saknar evolutionär relation: cys-loop-receptorer , jonotropa glutamatreceptorer och ATP-gated kanaler .

Cys-loop-receptorer

Nikotinacetylkolinreceptor i slutet tillstånd med förutsagda membrangränser visade, PDB 2BG9

Cys -loop-receptorerna är namngivna efter en karakteristisk loop som bildas av en disulfidbindning mellan två cysteinrester i den N-terminala extracellulära domänen. De är en del av en större familj av pentameriska ligandstyrda jonkanaler som vanligtvis saknar denna disulfidbindning, därav det preliminära namnet "Pro-loop-receptorer". Ett bindningsställe i den extracellulära N-terminala ligandbindande domänen ger dem receptorspecificitet för (1) acetylkolin (AcCh), (2) serotonin, (3) glycin, (4) glutamat och (5) y-aminosmörsyra (GABA) ) hos ryggradsdjur. Receptorerna är uppdelade med avseende på typen av jon som de leder (anjonisk eller katjonisk) och vidare i familjer som definieras av den endogena liganden. De är vanligtvis pentameriska med varje subenhet som innehåller 4 transmembran helixar som utgör den transmembrana domänen och en extracellulär, N-terminal, ligandbindande domän av beta-ark sandwichtyp. Vissa innehåller också en intracellulär domän som visas i bilden.

Den prototypiska ligandstyrda jonkanalen är den nikotinacetylkolinreceptorn . Den består av en pentamer av proteinsubenheter (typiskt ααβγδ), med två bindningsställen för acetylkolin (en vid gränsytan mellan varje alfa-subenhet). När acetylkolin binder förändras receptorns konfiguration (vrider T2-spiralerna som flyttar leucinresterna, som blockerar porerna, ut ur kanalvägen) och gör att förträngningen i poren på cirka 3 ångström vidgar till cirka 8 ångström så att joner kan passera. Denna por tillåter Na ⁺ joner att flöda ner deras elektrokemisk gradient in i cellen. Med ett tillräckligt antal kanaler som öppnas samtidigt, depolariserar det inåtgående flödet av positiva laddningar som bärs av Na ^{+ -joner det postsynaptiska membranet tillräckligt för att initiera en} aktionspotential .

En bakteriell homolog till en LIC har identifierats, hypotesen verkar ändå fungera som en kemoreceptor. Denna prokaryota nAChR-variant är känd som GLIC- receptorn, efter arten i vilken den identifierades; G loeobacter L igand-gated I on Channel .

Strukturera

Cys-loop-receptorer har strukturella element som är väl bevarade, med en stor extracellulär domän (ECD) som hyser en alfa-helix och 10 beta-strängar. Efter ECD, fyra transmembransegment (TMS) är sammankopplade med intracellulära och extracellulära loopstrukturer. Förutom TMS 3-4-slingan är deras längder endast 7-14 rester. TMS 3-4-loopen utgör den största delen av den intracellulära domänen (ICD) och uppvisar den mest variabla regionen mellan alla dessa homologa receptorer. ICD definieras av TMS 3-4-slingan tillsammans med TMS 1-2-slingan som föregår jonkanalporen. Kristallisering har avslöjat strukturer för vissa medlemmar av familjen, men för att tillåta kristallisering ersattes den intracellulära slingan vanligtvis av en kort länk som finns i prokaryota cys-loop-receptorer, så deras strukturer är inte kända. Icke desto mindre verkar denna intracellulära loop fungera i desensibilisering, modulering av kanalfysiologi med farmakologiska substanser och posttranslationella modifikationer . Motiv som är viktiga för människohandel finns däri, och ICD interagerar med ställningsproteiner vilket möjliggör hämmande synapsbildning .

Katjoniska cys-loop-receptorer

Typ	Klass	IUPHAR-rekommenderat proteinnamn	Gen	Tidigare namn
Serotonin (5-HT)	5-HT ₃	5-HT3A 5-HT3B 5-HT3C 5-HT3D 5-HT3E	HTR3A HTR3B HTR3C HTR3D HTR3E	5-HT _3A 5 - HT _{3B 5-HT}_3C 5-HT _3D 5-HT _3E
Nikotiniskt acetylkolin (nAChR)	alfa	α1 α2 α3 α4 α5 α6 α7 α9 α10	CHRNA1 CHRNA2 CHRNA3 CHRNA4 CHRNA5 CHRNA6 CHRNA7 CHRNA9 CHRNA10	ACHRA, ACHRD, CHRNA, CMS2A, FCCMS, SCCMS
	beta	β1 β2 β3 β4	CHRNB1 CHRNB2 CHRNB3 CHRNB4	CMS2A, SCCMS, ACHRB, CHRNB, CMS1D EFNL3, nAChRB2
	gamma	γ	CHRNG	ACHRG
	delta	δ	CHRND	ACHRD, CMS2A, FCCMS, SCCMS
	epsilon	ε	CHRNE	ACHRE, CMS1D, CMS1E, CMS2A, FCCMS, SCCMS
Zinkaktiverad jonkanal (ZAC)		ZAC	ZACN	ZAC1, L2m LICZ, LICZ1

Anjoniska cys-loop-receptorer

Typ	Klass	IUPHAR-rekommenderat proteinnamn	Gen	Tidigare namn
GABA _A	alfa	α1 α2 α3 α4 α5 α6	GABRA1 GABRA2 GABRA3 GABRA4 GABRA5 GABRA6	EJM, ECA4
	beta	β1 β2 β3	GABRB1 GABRB2 GABRB3	ECA5
	gamma	γ1 γ2 γ3	GABRG1 GABRG2 GABRG3	CAE2, ECA2, GEFSP3
	delta	δ	GABRD
	epsilon	ε	GABRE
	pi	π	GABRP
	theta	θ	GABRQ
	rho	ρ1 ρ2 ρ3	GABRR1 GABRR2 GABRR3	GABA _C
Glycin (GlyR)	alfa	α1 α2 α3 α4	GLRA1 GLRA2 GLRA3 GLRA4	STHE
Glycin (GlyR)	beta	β	GLRB

Jonotropa glutamatreceptorer

De jonotropa glutamatreceptorerna binder signalsubstansen glutamat . De bildar tetramerer där varje subenhet består av en extracellulär aminoterminal domän (ATD, som är involverad tetramersammansättning), en extracellulär ligandbindande domän (LBD, som binder glutamat) och en transmembrandomän (TMD, som bildar jonkanalen). Transmembrandomänen för varje subenhet innehåller tre transmembranspiraler samt en halvmembranspiral med en reentrant loop. Strukturen av proteinet börjar med ATD vid N-terminalen följt av den första halvan av LBD som avbryts av spiralerna 1,2 och 3 i TMD innan den fortsätter med den sista halvan av LBD och sedan avslutas med spiral 4 av TMD vid C-terminalen. Detta betyder att det finns tre länkar mellan TMD och de extracellulära domänerna. Varje subenhet av tetrameren har ett bindningsställe för glutamat som bildas av de två LBD-sektionerna som bildar en musselliknande form. Endast två av dessa platser i tetrameren behöver vara upptagna för att öppna jonkanalen. Poren bildas huvudsakligen av halvspiralen 2 på ett sätt som liknar en inverterad kaliumkanal .

AMPA-receptorn bunden till en glutamatantagonist som visar aminoterminalen, ligandbindningen och transmembrandomänen, PDB 3KG2

Typ	Klass	IUPHAR-rekommenderat proteinnamn	Gen	Tidigare namn
AMPA	GluA	GluA1 GluA2 GluA3 GluA4	GRIA1 GRIA2 GRIA3 GRIA4	GLU _A1 , GluR1, GluRA, GluR-A, GluR-K1, HBGR1 GLU _A2 , GluR2, GluRB, GluR-B, GluR-K2, HBGR2 GLU _A3 , GluR3, GluRC, GluR-C, GluR-K3 GLU _A4 , GluR4 GluRD, GluR-D
Kainate	GluK	GluK1 GluK2 GluK3 GluK4 GluK5	GRIK1 GRIK2 GRIK3 GRIK4 GRIK5	GLU _K5 , GluR5, GluR-5, EAA3 GLU _K6 , GluR6, GluR-6, EAA4 GLU _K7 , GluR7, GluR-7, EAA5 GLU _K1 , KA1, KA-1, EAA1 GLU _K2 , KA2, KA-2, EAA2
NMDA	GluN	GluN1 NRL1A NRL1B	GRIN1 GRINL1A GRINL1B	GLUN1 , NMDA-R1, NR1, _GluRl
		GluN2A GluN2B GluN2C GluN2D	GRIN2A GRIN2B GRIN2C GRIN2D	GLU _N2A , NMDA-R2A, NR2A, GluRε1 GLU _N2B , NMDA-R2B, NR2B, hNR3, GluRε2 GLU _N2C , NMDA-R2C, NR2C, GluRε3 GLU _N2D , NMDA-R2D, NR2D, NR2D
		GluN3A GluN3B	GRIN3A GRIN3B	GLU _N3A , NMDA-R3A, NMDAR-L, chi-1 GLU _3B , NMDA-R3B
'Föräldralös'	(GluD)	GluD1 GluD2	GRID1 GRID2	GluRδ1 GluRδ2

AMPA-receptor

AMPA-receptorhandel

α -amino-3-hydroxi-5-metyl-4-isoxazolpropionsyrareceptorn (även känd som AMPA-receptor eller quisqualate-receptor ) är en jonotropisk transmembranreceptor av icke- NMDA -typ för glutamat som förmedlar snabb synaptisk överföring i centrala nervsystemet system (CNS). Dess namn kommer från dess förmåga att aktiveras av den konstgjorda glutamatanalogen AMPA . Receptorn döptes först till "quisqualate-receptorn" av Watkins och kollegor efter en naturligt förekommande agonist- quisqualate och fick först senare etiketten "AMPA-receptor" efter den selektiva agonisten som utvecklats av Tage Honore och kollegor vid Kungliga Danska Apotekerhögskolan i Köpenhamn . AMPAR finns i många delar av hjärnan och är den vanligaste receptorn i nervsystemet . AMPA-receptorn GluA2 (GluR2) tetramer var den första glutamatreceptorjonkanalen som kristalliserades . Ligander inkluderar:

Agonister : Glutamat , AMPA , 5-Fluorowillardiin , Domoic acid , Quisqualic acid , etc.
Antagonister : CNQX , Kynurensyra , NBQX , Perampanel , Piracetam , etc.
Positiva allosteriska modulatorer : Aniracetam , Cyclothiazide , CX-516 , CX-614 , etc.
Negativa allosteriska modulatorer : Etanol , Perampanel , Talampanel , GYKI-52,466 , etc.

NMDA-receptorer

Stiliserad skildring av en aktiverad NMDAR

N-metyl-D-aspartatreceptorn ( NMDA-receptor ) – en typ av jonotropisk glutamatreceptor – är en ligandstyrd jonkanal som styrs av den samtidiga bindningen av glutamat och en ko-agonist (dvs. antingen D-serin eller glycin ). Studier visar att NMDA-receptorn är involverad i att reglera synaptisk plasticitet och minne.

Namnet "NMDA-receptor" kommer från liganden N-metyl-D-aspartat (NMDA), som fungerar som en selektiv agonist vid dessa receptorer. När NMDA-receptorn aktiveras genom bindning av två co-agonister, katjonkanalen , vilket gör att Na ⁺ och Ca2 ⁺ kan flöda in i cellen, vilket i sin tur höjer cellens elektriska potential . Sålunda är NMDA-receptorn en excitatorisk receptor. Vid vilopotentialer , bindningen av Mg ²⁺ eller Zn ²⁺ vid deras extracellulära bindningsställen på receptorn blockerar jonflödet genom NMDA-receptorkanalen. "Men när neuroner depolariseras, till exempel genom intensiv aktivering av kolokaliserade postsynaptiska AMPA-receptorer , lindras det spänningsberoende blocket av Mg ^{2+ delvis, vilket tillåter joninflöde genom aktiverade NMDA-receptorer. Det resulterande Ca}²⁺ -inflödet kan utlösa en olika intracellulära signalkaskader, som i slutändan kan förändra neuronal funktion genom aktivering av olika kinaser och fosfataser". Ligander inkluderar:

Primära endogena ko-agonister : glutamat och antingen D-serin eller glycin
Andra agonister : aminocyklopropankarboxylsyra ; D-cykloserin ; L-aspartat; kinolinat etc.
Partiella agonister: N-metyl-D-asparaginsyra ( NMDA ); NRX-1074 ; 3,5-dibrom-L-fenylalanin, etc.
Antagonister : ketamin , PCP , dextropropoxifen , ketobemidon , tramadol , kynurensyra ( endogen ), etc.

ATP-gated kanaler

Figur 1. Schematisk representation som visar membrantopologin för en typisk P2X-receptorsubenhet. Första och andra transmembrandomäner är märkta TM1 och TM2.

ATP-styrda kanaler öppnas som svar på bindning av nukleotiden ATP . De bildar trimerer med två transmembranspiraler per subenhet och både C- och N-ändarna på den intracellulära sidan.

Typ	Klass	IUPHAR-rekommenderat proteinnamn	Gen	Tidigare namn
P2X	N/A	P2X1 P2X2 P2X3 P2X4 P2X5 P2X6 P2X7	P2RX1 P2RX2 P2RX3 P2RX4 P2RX5 P2RX6 P2RX7	P2X ₁ P2X ₂ P2X ₃ P2X ₄ P2X ₅ P2X ₆ P2X ₇

Klinisk relevans

Ligand-styrda jonkanaler är sannolikt den huvudsakliga platsen där anestesimedel och etanol har sina effekter, även om otvetydiga bevis för detta ännu inte har fastställts. I synnerhet påverkas GABA- och NMDA -receptorerna av anestesimedel i koncentrationer liknande de som används vid klinisk anestesi.

Genom att förstå mekanismen och utforska den kemiska/biologiska/fysiska komponenten som kan fungera på dessa receptorer, bevisas fler och fler kliniska tillämpningar av preliminära experiment eller FDA . Memantine är godkänt av USFDA och European Medicines Agency för behandling av måttlig till svår Alzheimers sjukdom och har nu fått en begränsad rekommendation av Storbritanniens National Institute for Health and Care Excellence för patienter som misslyckas med andra behandlingsalternativ. Agomelatin , är en typ av läkemedel som verkar på en dubbel melatonerg - serotonerg väg, som har visat sin effektivitet vid behandling av ångestfylld depression under kliniska prövningar, studie tyder också på effektiviteten vid behandling av atypisk och melankolisk depression .

Se även

externa länkar

Ligand-Gated Ion Channel-databas vid European Bioinformatics Institute . Verifierad tillgänglighet 11 april 2007.
"Reviderade rekommendationer för nomenklatur av ligand-styrda jonkanaler" . IUPHAR Databas av receptorer och jonkanaler . International Union of Basic and Clinical Pharmacology.
www.esf.edu
www.genenames.org
www.guidetopharmacology.org

Från och med denna redigering använder den här artikeln innehåll från "1.A.9 The Neurotransmitter Receptor, Cys loop, Ligand-gated Ion Channel (LIC) Family" , som är licensierad på ett sätt som tillåter återanvändning under Creative Commons Attribution-ShareAlike 3.0 Unported License , men inte under GFDL . Alla relevanta villkor måste följas.