beta -metylamino- L -alanin

p-metylamino- L -alanin
Stereo, skeletal formula of beta-methylamino-L-alanine (S)
Namn
Föredraget IUPAC-namn
(2S ) -2-amino-3-(metylamino)propansyra
Andra namn
2-amino-3-metylaminopropansyra
Identifierare
3D-modell ( JSmol )
ChEBI
ChEMBL
ChemSpider
KEGG
Maska alfa-amino-beta-metylaminopropionat
UNII
  • InChI=1S/C4H10N2O2/c1-6-2-3(5)4(7)8/h3,6H,2,5H2,1H3,(H,7,8)/t3-/m0/  ☒ s1N
    Nyckel: UJVHVMNGOZXSOZ-VKHMYHEASA-N  ☒ N
  • CNC[C@H](C(=O)O)N
Egenskaper
C4H10N2O2 _ _ _ _ _ _ _
Molar massa 118,136 g·mol -1
log P −0,1
Surhet (p K a ) 1,883
Grundläggande (p K b ) 12.114
Besläktade föreningar
Besläktade alkansyror
Besläktade föreningar
Dimetylacetamid
Om inte annat anges ges data för material i standardtillstånd (vid 25 °C [77 °F], 100 kPa).
☒  N ( vad är check☒ Y N ?)

β-Methylamino- L -alanine , eller BMAA , är en icke-proteinogen aminosyra som produceras av cyanobakterier . BMAA är ett neurotoxin och dess potentiella roll i olika neurodegenerativa sjukdomar är föremål för vetenskaplig forskning.

Struktur och egenskaper

BMAA är ett derivat av aminosyran alanin med en metylaminogrupp på sidokedjan . Denna icke-proteinogena aminosyra klassificeras som en polär bas .

Källor och upptäckt

BMAA produceras av cyanobakterier i marina, sötvattens- och terrestra miljöer. I odlade icke-kvävefixerande cyanobakterier ökar BMAA-produktionen i ett kväveutarmat medium. Den biosyntetiska vägen i cyanobakterier är okänd, men involvering av BMAA och dess strukturella analog 2,4-diaminobutansyra (2,4-DAB) i miljömässig järnrening har antagits. BMAA har hittats i vattenlevande organismer och i växter med cyanobakteriella symbionter såsom vissa lavar, den flytande ormbunken Azolla, bladskaften från den tropiska blommande växten Gunnera , cycads samt i djur som äter det köttiga höljet av cycadfrön, inklusive flygande rävar .

Höga koncentrationer av BMAA finns i hajfenor. Eftersom BMAA är ett nervgift, kan konsumtion av hajfenssoppa och broskpiller därför utgöra en hälsorisk. Toxinet kan detekteras via flera laboratoriemetoder, inklusive vätskekromatografi , högpresterande vätskekromatografi , masspektrometri , aminosyraanalysator , kapillärelektrofores och NMR-spektroskopi .

Neurotoxicitet

BMAA kan passera blod-hjärnbarriären hos råttor. Det tar längre tid att komma in i hjärnan än in i andra organ, men väl där fångas det i proteiner och bildar en reservoar för långsam frisättning över tid.

Mekanismer

Även om mekanismerna genom vilka BMAA orsakar motorneurondysfunktion och död inte är helt klarlagda, tyder aktuell forskning på att det finns flera verkningsmekanismer. Akut kan BMAA fungera som ett excitotoxin på glutamatreceptorer, såsom NMDA , kalciumberoende AMPA och kainatreceptorer . Aktiveringen av den metabotropa glutamatreceptorn 5 tros inducera oxidativ stress i neuronen genom utarmning av glutation .

BMAA kan felaktigt inkorporeras i begynnande proteiner istället för L -serin , vilket möjligen orsakar proteinfelveckning och aggregation, båda kännetecknen för trasselsjukdomar , inklusive Alzheimers sjukdom , Parkinsons sjukdom , amyotrofisk lateralskleros (ALS), progressiv supranukleär pares (PSP) och Lewy kroppssjukdom . In vitro -forskning har visat att proteinassociation av BMAA kan hämmas i närvaro av överskott av L -serin.

Effekter

En studie utförd 2015 med vervetapor ( Chlorocebus sabaeus ) i St. Kitts, som är homozygota för apoE4 -genen (ett tillstånd som hos människor är en riskfaktor för Alzheimers sjukdom), fann att vervets som administrerades BMAA oralt utvecklade kännetecknande histopatologi egenskaper hos Alzheimers sjukdom, inklusive amyloid beta- plack och neurofibrillär trasselackumulering . Vervets i försöket som matades med mindre doser av BMAA visade sig ha korrelativa minskningar av dessa patologiska egenskaper. Dessutom visade sig vervets som administrerades samtidigt med BMAA med serin ha 70 % mindre beta-amyloidplack och neurofibrillära trassel än de som administrerades enbart BMAA, vilket tyder på att serin kan vara skyddande mot de neurotoxiska effekterna av BMAA.

Detta experiment representerar den första in vivo-modellen av Alzheimers sjukdom som har både beta-amyloidplack och hyperfosforylerat tau-protein. Denna studie visar också att BMAA, ett miljögift, kan utlösa neurodegenerativ sjukdom som ett resultat av en gen-miljö-interaktion.

Degenerativa rörelsesjukdomar har beskrivits hos djur som betar på cycad- arter, vilket väcker intresse för en möjlig koppling mellan växten och etiologin för ALS/PDC. Efterföljande laboratorieundersökningar upptäckte närvaron av BMAA. BMAA inducerade allvarlig neurotoxicitet hos rhesusmakaker , inklusive:

Det finns rapporter om att låga BMAA-koncentrationer selektivt kan döda odlade motorneuroner från musryggmärg och producera reaktiva syrearter .

Forskare har också funnit att nyfödda råttor som behandlats med BMAA visar en progressiv neurodegeneration i hippocampus, inklusive intracellulära fibrillära inneslutningar och försämrad inlärning och minne som vuxna. BMAA har rapporterats utsöndras i bröstmjölk från gnagare och därefter överfört till diande avkommor, vilket tyder på att mödrars och komjölk kan vara andra möjliga exponeringsvägar.

Mänskliga fall

Kronisk kostexponering för BMAA anses nu vara en orsak till amyotrofisk lateralskleros / parkinsonism demenskomplex (ALS/PDC) som hade en extremt hög förekomst bland Chamorro - folket i Guam . Chamorron kallar tillståndet lytico-bodig . På 1950-talet var ALS/PDC-prevalenskvoten och dödstalen för Chamorro-invånare i Guam och Rota 50–100 gånger högre än för utvecklade länder, inklusive USA. Inga påvisbara ärftliga eller virala faktorer hittades för sjukdomen, och en efterföljande minskning av ALS/PDC efter 1963 på Guam ledde till sökandet efter ansvarsfulla miljöagenter. Användningen av mjöl tillverkat av cycadfrö ( Cycas micronesica ) i traditionella livsmedel minskade när den växten blev mer sällsynt och Chamorro-befolkningen blev mer amerikaniserade efter andra världskriget. Cycads hyser symbiotiska cyanobakterier av släktet Nostoc i specialiserade rötter som tränger upp genom lövströet in i ljuset; dessa cyanobakterier producerar BMAA.

Förutom att äta traditionell mat från cycadmjöl direkt, kan BMAA intas av människor genom biomagnifiering . Flygande rävar , en chamorro- delikatess , söker efter det köttiga fröhöljet av cycadfrön och koncentrerar giftet i deras kroppar. Tjugofyra exemplar av flygande rävar från museisamlingar testades för BMAA, som hittades i stora koncentrationer i de flygande rävarna från Guam. Från och med 2021 fortsatte studier att undersöka BMAA-biomagnifiering i marina och flodmynningar och dess möjliga inverkan på människors hälsa utanför Guam.

Studier på mänsklig hjärnvävnad av ALS/PDC, ALS, Alzheimers sjukdom , Parkinsons sjukdom, Huntingtons sjukdom och neurologiska kontroller visade att BMAA finns i icke-genetisk progressiv neurodegenerativ sjukdom, men inte i kontroller eller genetiskt baserad Huntingtons sjukdom.

Från och med 2021 fortsatte forskningen om BMAA:s roll som en miljöfaktor vid neurodegenerativ sjukdom.

Kliniska tester

Säkra och effektiva sätt att behandla ALS-patienter med L -serin, som har visat sig skydda icke-mänskliga primater från BMAA-inducerad neurodegeneration, har varit målen för kliniska prövningar utförda av Phoenix Neurological Associates och Forbes/Norris ALS/MND-kliniken och sponsras av Institutet för etnomedicin.

Se även