Alfaxalone
 | |
 | |
| Kliniska data | |
|---|---|
| Handelsnamn | Alfaxan |
| Andra namn | Alphaxalone; alfaxolon; alfaxolon; 3a-hydroxi-5a-pregnan-11,20-dion; PHAX-001; Phaxan, Alphaxalone ( BAN UK ) |
| AHFS / Drugs.com | Internationella läkemedelsnamn |
| Licensdata | |
| Läkemedelsklass | |
| ATCvet-kod | |
| Rättslig status | |
| Rättslig status | |
| Farmakokinetiska data | |
| Proteinbindning | 30–50 % |
| Ämnesomsättning | Lever |
| Metaboliter |
|
| Eliminationshalveringstid _ |
|
| Exkretion | Mest njure |
| Identifierare | |
| |
| CAS-nummer | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR/BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEMBL | |
| CompTox Dashboard ( EPA ) | |
| ECHA InfoCard | 100.164.405 |
| Kemiska och fysikaliska data | |
| Formel | C21H32O3 _ _ _ _ _ |
| Molar massa | 332,484 g·mol -1 |
| 3D-modell ( JSmol ) | |
| |
| |
Alfaxalone , även känd som alfaxalone eller alfaxolon och säljs under varumärket Alfaxan , är en neuroaktiv steroid och allmänbedövningsmedel som för närvarande används i veterinärpraktiken som ett induktionsmedel för anestesi och som ett injicerbart bedövningsmedel. Även om det är dyrare än andra induktionsmedel, föredras det ofta på grund av bristen på depressiva effekter på det kardiovaskulära systemet . Den vanligaste biverkningen som ses i nuvarande veterinärpraxis är andningsdepression när Alfaxan administreras samtidigt med andra lugnande och anestesimedel; när premedicinering inte ges blir veterinärpatienter också upprörda och överkänsliga när de vaknar.
Alfaxalone fungerar som en positiv allosterisk modulator på GABAA - receptorer och, vid höga koncentrationer, som en direkt agonist av GABAA - receptorn. Det rensas snabbt av levern , vilket ger den en relativt kort terminal halveringstid och förhindrar att den ackumuleras i kroppen, vilket minskar risken för överdosering.
Veterinär användning
Alfaxalone används som ett induktionsmedel , ett injicerbart bedövningsmedel och ett lugnande medel hos djur. Även om det ofta används i katter och hundar , har det också framgångsrikt använts i kaniner , hästar , får , grisar och exotiska produkter som rödörade sköldpaddor , axolotl , gröna leguaner , silkesapa och koi-fiskar . Som ett induktionsmedel får alfaxalone djuret att slappna av tillräckligt för att intuberas , vilket sedan tillåter administrering av inhalationsanestesi . Premedicinering (administrering av lugnande läkemedel före induktion) ökar styrkan av alfaxalon som induktionsmedel. Alfaxalone kan användas istället för gasbedövningsmedel vid operationer som är under 30 minuter, där det ges med konstant hastighet via IV (konstant hastighetsinfusion); detta är särskilt användbart vid procedurer som bronkoskopier eller reparation av trakeala tårar , eftersom det inte finns någon endotrakealtub i vägen. När administreringen av alfaxalon upphör, återhämtar sig djuret snabbt från anestesi.
Alfaxalon kan användas som lugnande medel när det ges intramuskulärt (IM), även om detta kräver en större volym (och inte alla länder tillåter att alfaxalon administreras IM).
Trots dess användning som bedövningsmedel har alfaxalone i sig inga smärtstillande egenskaper.
Tillgängliga blanketter
Även om alfaxalone inte är licensierat för IM eller subkutan användning i USA (eftersom båda orsakar längre återhämtning med större agitation och överkänslighet mot stimuli), används det rutinmässigt IM hos katter och är licensierat som sådant i andra länder.
Alfaxalon löses i 2-hydroxipropyl-β-cyklodextrin . Cyklodextrinet är en stor, stärkelsehärledd molekyl med en hydrofob kärna där alfaxalon stannar, vilket gör att blandningen kan lösas i vatten och säljas som en vattenlösning. De fungerar som en enhet och dissocierar bara en gång in vivo .
Specifika populationer
Alfaxalone har använts för att utföra kejsarsnitt på dräktiga katter; även om det passerar placentabarriären och hade vissa effekter på kattungarna, finns det ingen andningsdepression och ingen bestående effekt. Alfaxalone har också visat sig vara säkert hos unga valpar och kattungar.
Alfaxalone har noterats vara ett bra bedövningsmedel för hundar med ventrikulära arytmier och för sikthundar .
Bieffekter
Alfaxalone har relativt få biverkningar jämfört med andra bedövningsmedel; mest anmärkningsvärt är dess brist på kardiovaskulär depression vid kliniska doser, vilket gör det unikt bland anestetika. Den vanligaste biverkningen är andningsdepression: förutom apné , den vanligaste, kan alfaxalon också minska andningsfrekvensen , minutvolymen och syremättnaden i blodet. Alfaxalone ska administreras långsamt under en period av minst 60 sekunder eller tills anestesi induceras, eftersom snabb administrering ökar risken för apné. Alfaxalon har vissa depressiva effekter på det centrala nervsystemet , inklusive en minskning av cerebralt blodflöde , intrakraniellt tryck och kroppstemperatur .
Vinthundar , som är särskilt mottagliga för narkosbiverkningar, kan ha minskat blodflöde och syretillförsel till levern .
När inga premediciner används, orsakar alfaxalone att djur (särskilt katter) blir upprörda när de återhämtar sig. Hundar och katter kommer att paddla i luften, vokalisera överdrivet, kan förbli stela eller rycka, och har överdrivna reaktioner på yttre stimuli som ljus och buller. Av denna anledning rekommenderas att djur som återhämtar sig från anestesi med alfaxalone vistas i ett lugnt, mörkt område.
Överdos
Den snabba metabolismen och elimineringen av alfaxalon från kroppen minskar risken för överdosering. Det skulle ta över 28 gånger den normala dosen för att orsaka toxicitet hos katter. Sådana doser kan dock orsaka lågt blodtryck , apné, hypoxi och arytmi (orsakad av apné och hypoxi).
Farmakologi
Farmakodynamik
Alfaxalone är en neuroaktiv steroid som härrör från progesteron , även om den inte har någon glukokortikoid eller mineralokortikoid verkan. Istället fungerar det genom att verka på GABAA - receptorer . Det binder till M3/M4-domänerna i α-subenheten och modifierar receptorn allosteriskt för att underlätta förflyttning av kloridjoner in i cellen, vilket resulterar i hyperpolarisering av den postsynaptiska nerven (vilket hämmar aktionspotentialer ). Vid koncentrationer över 1 mikromolar binder alfaxalon till ett ställe vid gränsytan mellan α- och β-subenheterna (nära det faktiska GABA-bindningsstället) och fungerar som en GABA-agonist, liknande bensodiazepiner . Alfaxalone delar dock inte bensodiazepinbindningsstället och föredrar faktiskt andra GABAA- receptorer än vad bensodiazepener gör. Det fungerar bäst på isoformen α1-β2-γ2-L . Forskning tyder på att neuroaktiva steroider ökar uttrycket av GABAA- receptorer , vilket gör det svårare att bygga tolerans .
Farmakokinetik
Alfaxalon metaboliseras snabbt och ackumuleras inte i kroppen; dess användning som induktionsmedel ökar alltså inte tiden som behövs för att återhämta sig från anestesin. Om det administreras långsammare genom att späda det i sterilt vatten, behövs mindre faktisk alfaxalon. Alfaxalon binder till 30–50 % av plasmaproteinerna och har en terminal halveringstid på 25 minuter hos hundar och 45 minuter hos katter när det ges i kliniska doser (2 mg/kg respektive 5 mg/kg). Farmakokinetiken är olinjär hos katter och hundar.
Den mesta metabolismen av alfaxalon sker i levern, även om en del sker i lungorna och njurarna . I levern genomgår den både fas I ( cytokrom P450 -beroende) och fas II (konjugationsberoende) metabolism. Fas I-produkterna är desamma hos katter och hundar: allopregnatrion, 3β-alfaxalon, 20-hydroxi-3β-alfaxalon, 2-hydroxialfaxalon och 2α-hydroxialfaxalon. Hos hundar är fas II-metaboliterna alfaxalonglukuronid (huvudmetaboliten), 20-hydroxialfaxalonsulfat och 2α-hydroxialfaxalonglukuronid. Hos katter finns en större produktion av 20-hydroxialfaxalonsulfat än alfaxalonglukuronid; katter har också 3β-alfaxalon-sulfat, som inte finns hos hundar.
Alfaxalon utsöndras mestadels i urinen , men en del utsöndras också i gallan .
Kemi
Alfaxalone, även känd som 11-oxo-3α,5α-tetrahydroprogesteron , 5α-pregnan-3α-ol-11,20-dion eller 3α-hydroxi-5α-pregnan-11,20-dion , är en syntetisk pregnansteroid och ett derivat av progesteron . Det är specifikt en modifiering av progesteron där C3- ketonen har reducerats till en hydroxylgrupp , dubbelbindningen mellan C4- och C5-positionerna har reducerats och nu är en enkelbindning , och en keton har ersatts i C11-positionen. Alfaxalon är också ett derivat av allopregnanolon , som skiljer sig från det endast genom tillsatsen av C11-ketonen. Andra närbesläktade steroider inkluderar ganaxolone , hydroxydion , minaxolone , pregnanolon och renanolon .
Historia
1941 upptäcktes progesteron och 5β-pregnadion ha CNS-depressiva effekter hos gnagare. Detta började en sökning för att göra en syntetisk steroid som kunde användas som bedövningsmedel. De flesta av dessa ansträngningar syftade till att göra alfaxalon mer vattenlösligt.
1971 släpptes en kombination av alfaxalon och alfadolonacetat som bedövningsmedel Althesin (för humant bruk) och Saffan (för veterinärt bruk). De två löstes i Cremophor EL : ett ytaktivt ämne av polyoxietylerad ricinolja .
Althesin togs bort från marknaden 1984 för att ha orsakat anafylaxi ; det visade sig senare att detta berodde på Cremphor EL, som fick kroppen att frigöra histamin , snarare än alfaxolon eller alfadolon. Saffan togs bort från användning endast för hundar, men stannade kvar för andra djur, varav inget histamin frisätter till samma bevarande som hundar gjorde. Det var fortfarande särskilt uppskattat hos katter för sin brist på depressiva effekter på det kardiovaskulära systemet, vilket gjorde det tre gånger mindre dödligt än något annat bedövningsmedel på marknaden vid den tiden. Frisättningen av histamin gjorde att de flesta katter (70 %) fick ödem och hyperemi i sina öron och tassar; bara några fick också larynx- eller lungödem .
1999 släpptes en frystorkad form av alfaxalone för katter. Det nya läkemedlet, Alfaxan, använde ett cyklodextrin som bärare för att göra alfaxalon mer vattenlösligt än Camphor EL. Alfadolon ingick inte i blandningen, eftersom dess hypnotiska effekter var ganska svaga. En vattenhaltig form av Alfaxan släpptes i Australien 2000–2001, och Saffan togs slutligen bort från marknaden 2002. Alfaxan släpptes i Storbritannien 2007, Centraleuropa 2008, Kanada 2011 och USA 2012.
För närvarande är en mänsklig form av alfaxalone under utveckling under namnet "Phaxan": alfaxalon kommer att lösas i 7-sulfo-butyl-eter-β-cyklodextrin, som, till skillnad från cyklodextrinet som används i Alfaxan, inte är giftigt för människor.
Samhälle och kultur
Generiska namn
Alfaxalone är INN , BAN , DCF och JAN för alfaxolon. Alphaxalone var det tidigare förbudet för drogen, men detta ändrades så småningom. Alfaxolon och alfaxolon är ytterligare alternativa stavningar.
Märkesnamn
Alfaxalone marknadsfördes 1971 i kombination med alfadolonacetat under varumärket Althesin för humant bruk och Saffan för veterinärt bruk. Althesin drogs tillbaka från marknaden 1984, medan Saffan fortsatte att marknadsföras. En ny formulering som endast innehåller alfaxalon introducerades för veterinärmedicinskt bruk 1999 under varumärket Alfaxan . Efter introduktionen av Alfaxan avbröts Saffan gradvis och marknadsförs nu inte längre. En annan ny formulering som innehåller enbart alfaxalon är för närvarande under utveckling för användning på människor med det preliminära varumärket Phaxan .
Tillgänglighet
Alfaxalone marknadsförs för veterinärt bruk under varumärket Alfaxan i ett antal länder, inklusive Australien , Belgien , Kanada , Frankrike , Tyskland , Irland , Japan , Nederländerna , Nya Zeeland , Sydafrika , Sydkorea , Spanien , Taiwan , USA kungariket och USA .