5-fluorwillardiin
|
|
| Namn | |
|---|---|
| Andra namn 2-amino-3-(5-fluor-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)propansyra
|
|
| Identifierare | |
|
|
|
3D-modell ( JSmol )
|
|
| ChEBI | |
| ChEMBL | |
| ChemSpider | |
| DrugBank | |
| ECHA InfoCard | 100.162.280 |
|
PubChem CID
|
|
| UNII | |
|
CompTox Dashboard ( EPA )
|
|
|
|
|
|
| Egenskaper | |
| C 7 H 8 F N 3 O 4 | |
| Molar massa | 217,156 g·mol -1 |
| log P | -1,168 |
| Surhet (p K a ) | 2,118 |
| Grundläggande (p K b ) | 11,879 |
| Isoelektrisk punkt | 4,28 |
|
Om inte annat anges ges data för material i standardtillstånd (vid 25 °C [77 °F], 100 kPa).
|
|
5-Fluorowillardiine är en selektiv agonist för AMPA-receptorn , med endast begränsade effekter på kainatreceptorn . Det är ett excitotoxiskt neurotoxin när det används in vivo och används därför sällan i intakta djur, men det används i stor utsträckning för att selektivt stimulera AMPA-receptorer in vitro . Det liknar strukturellt föreningen willardiin, som också är en agonist för AMPA- och kainatreceptorerna. Willardiine förekommer naturligt i Mariosousa willardiana och Acacia sensu lato .
Namnet är ovanligt eftersom det har två på varandra följande i :n. Detta är inget stavfel .
Giftighet
(S)-5-Fluorowillardiinaktivitet har studerats in vitro i en mängd olika neurala vävnader. I musembryon hippocampala neuroner visade sig det desensibilisera AMPA/kainat-receptorer med en EC50 på 1,5 μM –— 7 gånger mer potent än racemisk AMPA (EC50 på 11 μM). I en annan studie visade (S)-5-Fluorowillardiine bifasisk dosberoende neurotoxicitet i kulturella kortikala neuroner från gnagare, med EC50-värden på 0,70 och 170 μM. Medan in vivo -forskning är sparsam, visade en studie på 5 dagar gamla möss injicerade med den närbesläktade AMPA/kainatagonisten (S)-5-Bromwillardiine skador på kortikal och vit substans. AMPA-antagonister minskade omfattningen av skadan på ett dosberoende sätt.
Tillämpningar inom forskning
Radiomärkt 5-fluorwillardiin har använts för att studera fördelningen av jonotropa glutamatreceptorer i gnagarhjärnor. Det har också använts för att utvärdera effekterna av olika allosteriska modulatorer av AMPA-receptorn.
Kemi
Struktur och aktivitet
5-fluorwillardiin härrör från den kvävehaltiga basen uracil som finns i RNA . Det är en medlem av en familj av willardiinföreningar, som delar uracil eller en substituerad uracil som en aminosyrasidokedja . 5-Fluorowillardiin finns som två distinkta isomerer :
- (2R ) eller D
- (2 S ) eller L
Den särskilt höga affiniteten hos 5-fluorwillardiin för AMPA-receptorn tillskrivs dess fluorsubstituent i 5-positionen av ringen, som är elektronbortdragande och tillräckligt liten för att inte störa bindningen. Däremot uppvisar besläktade willardiinderivat med större icke-polära elektronbortdragande grupper större affinitet för kainatreceptorer än 5-fluorwillardiin och mindre affinitet för AMPA-receptorer.
Bindningen av 5-fluorwillardiin till AMPA-receptorn drivs av entropi när dess ring är oladdad. När ringen är deprotonerad och har en negativ laddning, driver en gynnsam förändring i entalpi främst bindningen. Eftersom pKa-värdena för halogenerade willardiinderivat är ungefär 8 (7,98 för 5-fluorwillardiin), drivs bindning mestadels av en ökning av entropin vid fysiologiskt pH.
Syntes
Syntesen av 5-Fluorowillardiin kan uppnås genom att använda 5-Fluorouracil som en nukleofil för att öppna en specialiserad lakton i en SN2-reaktion . En annan enkel metod är att utföra en Strecker-aminosyrasyntes .