Kainatreceptor

Kaininsyra
Glutaminsyra

Kainatreceptorer , eller kainsyrareceptorer ( KAR ), är jonotropa receptorer som svarar på signalsubstansen glutamat . De identifierades först som en distinkt receptortyp genom sin selektiva aktivering av agonisten kainate , ett läkemedel som först isolerades från algen Digenea simplex. De har traditionellt klassificerats som en icke- NMDA -typ receptor, tillsammans med AMPA-receptorn . KAR är mindre kända än AMPA- och NMDA-receptorer , de andra jonotropa glutamatreceptorerna . Postsynaptiska kainatreceptorer är involverade i excitatorisk neurotransmission . Presynaptiska kainatreceptorer har varit inblandade i hämmande neurotransmission genom att modulera frisättningen av den hämmande neurotransmittorn GABA genom en presynaptisk mekanism.

Strukturera

Det finns fem typer av kainatreceptorsubenheter, GluR 5 ( GRIK1 ), GluR 6 ( GRIK2 ), GluR 7 ( GRIK3 ), KA1 ( GRIK4 ) och KA2 ( GRIK5 ), som liknar AMPA- och NMDA-receptorsubenheter och kan ordnas på olika sätt för att bilda en tetramer , en receptor med fyra subenheter. GluR 5-7 kan bilda homomerer (t.ex. en receptor som helt består av GluR5) och heteromerer (t.ex. en receptor som består av både GluR 5 och GluR 6 ), dock kan KA1 och KA2 endast bilda funktionella receptorer genom att kombinera med en av de GluR 5-7 subenheter.

Sedan 2009 har kainatreceptorsubenheterna bytt namn för att motsvara deras gennamn. Därför är GluR5-7 nu GluK1-3 och KA1 och KA2 är GluK4 respektive GluK5.

Varje KAR-subenhet börjar med en extracellulär N-terminal domän med 400 rester, som spelar en nyckelroll vid montering, följt av det första segmentet av den neurotransmittorbindande klyftan, kallad S1. Detta segment passerar sedan genom cellmembranet och bildar den första av tre membranomspännande regioner, M1. M2-segmentet börjar sedan på den cytoplasmatiska ytan av membranet, trycker in i cellmembranet ungefär halvvägs och faller sedan tillbaka ut till cytoplasman. Detta segment, benämnt "p-loop", bestämmer receptorns kalciumpermeabilitet. M2 förvandlas till M3, ett annat transmembransegment som dyker upp på den extracellulära ytan för att fullborda neurotransmittorns bindningsställe (en del som kallas S2). M4 börjar extracellulärt och passerar igen genom membranet in i cytoplasman och bildar proteinets C-terminal.

Skillnader i ligandbindningsfickan möjliggör utveckling av måttligt subenhetselektiva kainatreceptoragonister och -antagonister.

Ledningsförmåga

Jonkanalen som bildas av kainatreceptorer är permeabel för natrium- och kaliumjoner . Enkanalskonduktansen för kainatreceptorkanaler liknar den för AMPA-kanaler, vid cirka 20 pS . Emellertid är öknings- och avklingningstider för postsynaptiska potentialer som genereras av KAR långsammare än för AMPA postsynaptiska potentialer. Deras permeabilitet för Ca 2+ är vanligtvis mycket liten men varierar med subenheter och RNA-redigering i spetsen av p-slingan.

Kända KAR-roller i neuroner


Heteromerer

Många kainatreceptorer verkar existera som heteromerer. "Högaffinitets"-underenheterna GluK4 och GluK5 kan endast bilda funktionella kanaler som heteromerer med "lågaffinitets"-subenheter (GluK1-3).

Roller

Kainatreceptorer har både presynaptisk och postsynaptisk verkan. De har en något mer begränsad distribution i hjärnan än AMPA- och NMDA -receptorer och deras funktion är mindre väldefinierad. Den konvulsiva kainsyran inducerar anfall, delvis genom aktivering av kainatreceptorer som innehåller GluK2-subenheten och troligen även via AMPA-receptorer Aktivering av kainatreceptorer som innehåller GluK1-subenheten kan också inducera anfall men deletion av denna subenhet minskar inte anfallskänsligheten för kainat eller i andra anfallsmodeller. Borttagning av antingen GluK1 eller GluK2 förändrar inte tändande epileptogenes eller uttrycket av tända anfall.

Nyligen genomförd undersökning genom spänningsklämning har visat att kainatreceptorer har mer än bara en jonotropisk (eller direkt förändrande av ett membrans konduktivitet) roll i neuroner. Den metabotropa (eller indirekta genom sekundära proteinvägar) effekten har verifierats genom många accessoriska proteiner och ihållande ström genom G-proteinkaskader . Den specifika länken till denna väg återstår att hitta, liksom förklaringen till varför polariseringen och distributionen av KAR varierar så mycket mellan neuroner och hjärnregioner. Proteinerna har visat sig stimulera receptorerna och hjälpa till att förklara KAR:s roll i mognad av neurala kretsar under utveckling .

En av de större kopplingar och roller som kainatreceptorer har visat sig ha är till flera neurologiska sjukdomar och tillstånd. KAR-uttryck och distribution har visat en koppling till bland annat schizofreni , depression , autism , Huntingtons , bipolär sjukdom och epilepsi. De flesta kommer genom mutationer av GluK1-5. Orsakssambandet är oklart och föremål för ytterligare utredning.

Formbarhet

Till skillnad från AMPA-receptorer spelar kainatreceptorer endast en mindre roll i signalering vid synapser . Kainatreceptorer har en subtil roll i synaptisk plasticitet , vilket påverkar sannolikheten för att den postsynaptiska cellen kommer att avfyras som svar på framtida stimulering. Aktivering av kainatreceptorer i den presynaptiska cellen kan påverka mängden neurotransmittorer som frigörs. Denna effekt kan uppstå snabbt och pågå under lång tid, och effekterna av repetitiv stimulering av KAR kan vara additiv över tiden.

Ligander

Agonister

Antagonister

Se även

externa länkar

Hämtad från " https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Kainate_receptor&oldid=1046774614 "