Pomaglumetad
 | |
| Kliniska data | |
|---|---|
| ATC-kod |
|
| Rättslig status | |
| Rättslig status |
|
| Identifierare | |
| |
| CAS-nummer | |
| PubChem CID | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| ChEBI | |
| CompTox Dashboard ( EPA ) | |
| Kemiska och fysikaliska data | |
| Formel | C 7 H 9 N O 6 S |
| Molar massa | 235,21 g-mol -1 |
| 3D-modell ( JSmol ) | |
| |
| |
  (vad är detta?)
| |
Pomaglumetad ( LY-404 039 ) är ett aminosyraanalogläkemedel som fungerar som en mycket selektiv agonist för de metabotropa glutamatreceptorgruppen II-subtyperna mGluR 2 och mGluR 3 . Farmakologisk forskning har fokuserat på dess potentiella antipsykotiska och anxiolytiska effekter. Pomaglumetad är avsett som en behandling för schizofreni och andra psykotiska störningar och ångeststörningar genom att modulera glutamatergisk aktivitet och minska presynaptisk frisättning av glutamat vid synapser i limbiska och framhjärnaområden som är relevanta för dessa störningar. Humanstudier som undersöker terapeutisk användning av pomaglumetad har fokuserat på prodrugen LY-2140023, en metioninamid av pomaglumetad (även kallad pomaglumetad methionil) eftersom pomaglumetad uppvisar låg oral absorption och biotillgänglighet hos människor.
Tidiga försök på människor med denna prodrug-form av pomaglumetad gav uppmuntrande resultat. Läkemedelsföretaget Eli Lilly avslutade dock vidareutvecklingen av substansen 2012 efter att den misslyckats i kliniska fas III-prövningar . I september 2013 publicerades resultaten av en randomiserad, placebokontrollerad klinisk studie som undersökte effekten av tilläggsmedlet LY-2140023 på framträdande negativa symtom vid schizofreni och visade inte någon nytta.
licensierade Denovo Biopharma exklusivt LY-2140023 (prodrugen) för vidareutveckling, efter att ha identifierat "en meningsfull undergrupp av patienter som visade signifikant förbättrade resultat".
Farmakologi
Verkningsmekanism och farmakodynamik
Klinisk utveckling av pomaglumetad resulterade från försök att upptäcka potenta och selektiva mGluR-agonister för behandling av psykiatriska störningar. Pomaglumetad är mycket selektivt för grupp II metabotropa glutamatreceptorer mGluR 2 och mGluR 3 . Dessa receptorer minskar aktiviteten av postsynaptiska potentialer i cortex och verkar genom att hämma frisättningen av glutamat och GABA . pomaglumetad har visat sig agera som en potent full agonist vid grupp II-mGluR, vilket framgår av dess förmåga att hämma cykliskt adenosinmonofosfat , cAMP, som ett resultat av stimulering med forskolin . Pomaglumetad har visats modulera glutamatergisk aktivitet i de limbiska och framhjärnans områden, där grupp II mGlu-receptorer är tätast lokaliserade.
receptorer har visat sig vara högst för mGluR2 ( Ki = 149 ± 11 nM) och relativt hög för mGluR3 ( Ki = 92 ± 14 nM). Forskning tyder på att det inte har någon märkbar affinitet för andra metabotropa glutamatreceptorer, jonotropa NMDA-receptorer eller kainatreceptorer , och det verkar inte heller ha någon affinitet för adrenerga, bensodiazepin/GABAerga, histaminerga eller muskarina receptorer. Den funktionella aktiviteten av pomaglumetad på mGluR-receptorer har ytterligare demonstrerats genom att undersöka läkemedlets förmåga att undertrycka elektriskt stimulerade excitatoriska postsynaptiska potentialer, eller EPSPs. Pomaglumetad har visat sig dämpa kortikalt framkallade EPSPs i striatala taggiga nervceller från råtta på ett koncentrationsberoende sätt, medierat av aktivering av mGluR 2- och mGluR 3 -receptorer. Denna undertryckande effekt av pomaglumetad på stimulerade EPSP:er vänds genom användning av mGluR 2/3 -antagonister, såsom LY341495 .
Pomaglumetad har partiell agonistverkan vid D2 - receptorer och hämmar bindningen av den D2 - specifika antagonisten [3H]domperidon till humana klonade D2- receptorer . Det ökar frisättningen av dopamin liksom dess metaboliter DOPAC och HVA i den prefrontala cortex på ett sätt som liknar det atypiska antipsykotiska klozapin . Pomaglumetad verkar också ha vissa effekter på serotonin. Det har visats att pomaglumetad ökar serotoninomsättningen, ökar förhållandet mellan 5-HIAA och 5-HT och undertrycker serotonininducerad glutamatfrisättning i den prefrontala cortex.
Det finns oenighet i litteraturen om den möjliga agonistiska verkan som pomaglumetad har på dopaminreceptorer. Eli Lilly och AstraZenecas försök att replikera fynd som visade potent partiell agonistverkan av mGluR 2/3 -agonister vid D 2 -receptorer misslyckades.
Nyhet
Baserat på glutamathypotesen om schizofreni har glutamatreceptoragonister föreslagits som en effektiv behandling för psykotiska patienter. Pomaglumetad var ett av de första läkemedlen som föreslogs vara effektiva vid behandling av psykoser utan någon uppenbar störning i dopaminerg funktion. Befintliga antipsykotiska läkemedel behandlar primärt schizofreni genom att fungera som antagonister vid D2-receptorer, medan pomaglumetad har mycket låg affinitet för biogena aminreceptorer.
Strukturellt sett är pomaglumetad en nära släkting till andra mGluR 2/3 ortosteriska agonister eglumetad, LY-379,268 , LY-389,795 och MGS-008, som alla är medlemmar av bicyklohexanfamiljen. Pomaglumetad var den föredragna läkemedelskandidaten för vidareutveckling på grund av dess antipsykotiska effekt och bristande motoriska koordinationseffekter vid doser upp till 30 mg/kg.
Djurstudier
Den farmakokinetiska profilen för pomaglumetad har främst undersökts i gnagarmodeller. Det har visat hög in vitro potens och effekt samt antipsykotisk potential i djurstudier. Hos råttor som fastade över natten resulterade intravenös dosering i ett AUC 0-24 -värde på 2,9 ug*h/ml och ett Cmax- värde på 7,5 ug/ml. Oral administrering resulterade i ett AUC0-24- värde på 7,2 ug*h/ml och ett Cmax- värde på 4,0 ug/ml. Den orala biotillgängligheten hos dessa råttor visade sig vara 63 %.
Pomaglumetad visar liknande effekt som klozapin för behandling av psykotiska symtom i amfetamin- och PCP-djurmodeller. I både möss- och råttstudier visar läkemedlet hämning av inducerad hyperrörelse och betingad undvikanderespons. Pomaglumetad har också visat sig dämpa rädsla förstärkt skräck och minska marmorbegravning hos gnagare, vilket förutsäger ångestdämpande effekt. Användning av pomaglumetad i gnagarmodeller indikerar brist på motoriska biverkningar eller funktionsnedsättning, vilket fastställts genom experiment med en rotarod. Det verkar inte heller finnas några lugnande effekter.
Djurstudier och neurokemiska modeller har också visat att användning av pomaglumetad ökar effektiviteten av kända antipsykotika, vilket förutsäger potentiell klinisk effekt vid schizofrenibehandling. Analyser av förflyttning och betingad undvikande visade tecken på synergi mellan pomaglumetad och antipsykotisk medicin, såväl som en frånvaro av motorisk funktionsnedsättning som vanligtvis observeras med höga doser av antipsykotiska läkemedel. Kombinationen av pomaglumetad (5 och 20 mg/kg) och risperidon (0,3 mg/kg) uppnådde prefrontalt kortikalt dopaminutflöde som var signifikant högre än det som observerades med behandling med endera läkemedlet enbart.
Klinisk användning av pomaglumetad metionil
Trots sin uppenbara effekt i djurmodeller och in vitro , såväl som dess mycket selektiva agonistiska egenskaper vid mGlu 2- och mGlu 3 -receptorer, visade pomaglumetad endast 3 % oral biotillgänglighet hos människor i en klinisk fas I-prövning. En engångsdos på 200 mg ger ett AUC-värde på 900 ng*h/ml. Läkemedlets dåliga upptag har citerats som delvis på grund av dess interaktion med peptidtransportören PepT 1 . Detta ledde till syntesen och utvecklingen av pomaglumetad methionil (LY-2140023), en oral metioninprodrug av pomaglumetad, 2010 för oral behandling av schizofreni av Eli Lilly.
Syntes och farmakologi
LY-2140023 identifierades med användning av den analoga peptid-prodrug-metoden som tidigare användes för talaglumetad, prodrugen av eglumetad. Syntes var resultatet av framställning av LY-389795 följt av oxidation till pomaglumetad och koppling med L-metionin. LY-2140023 använder en human peptidtransportör och hydrolytiska vägar för att leverera pomaglumetad till systemisk cirkulation hos människor. Det absorberas snabbt och hydrolyseras för att producera aktiv pomaglumetad (~70% omvandling), vilket ökar dess uppskattade biotillgänglighet till 49%. Hos människor resulterade användning av LY-2140023 i signifikant högre plasmanivåer av pomaglumetad jämfört med oral administrering av LY-404039. LY-2140023 verkar vara en inaktiv prodrug, eftersom K i- värden för läkemedlet har visat sig vara större än 100 μM.
Behandling för schizofreni
LY-2140023 är det första läkemedlet som verkar på mGlu-receptorer som har studerats på människor för behandling av schizofreni. Det har föreslagits som användbar behandling av både positiva och negativa symtom genom att fungera som en selektiv agonist vid mGlu-receptorer och modulera glutamaterg neurotransmission. Det misstänks att LY-2140023 kan balansera och normalisera dysregulerade och hyperaktiva kortikala pyramidala neuroner i regioner associerade med schizofreni och psykoser såsom talamus, prefrontala cortex och limbiska systemet. Kliniska prövningar med LY-2140023 har undersökt dess användning som en terapi när den administreras ensam och som en adjuvant terapi som används utöver atypiska antipsykotika.
Dosering och användning
Doseringen av LY-2140023 som ges till patienter har varierat beroende på klinisk prövning, även om doserna vanligtvis har varierat mellan 10 mg och 40 mg två gånger dagligen (BID). I en tidig fas II-monoterapistudie var den dos som visades vara effektiv 40 mg två gånger dagligen. Senare försök som undersökte användningen av LY-2140023 som adjuvans till de antipsykotiska läkemedel som redan används av patienter som deltog i studien använde en lägre dos på 20 mg två gånger dagligen. Om behandlingen tolererades väl efter en vecka vid denna måldos ökades dosen till 40 mg två gånger dagligen. Men om dosen på 20 mg inte tolererades väl, minskades dosen till 10 mg.
Effekt och kliniska prövningar
År 2007 visade en randomiserad klinisk fas II-studie att LY-2140023 som togs två gånger dagligen i 4 veckor förbättrade schizofrenisymptomen mätt med PANSS och CGI -S jämfört med placebo. Post hoc-analys visade dock ingen statistiskt signifikant skillnad i effekt mellan grupperna LY-2140023 och olanzapin (positiv kontroll). Forskarna i den kliniska prövningen antog att avsaknaden av signifikant skillnad mellan LY-2140023 och olanzapin på deras resultatmått berodde på felaktig dosering av LY-2140023, och att den optimala terapeutiska dosen ännu inte hade fastställts.
En andra randomiserad, dubbelblind, placebo- och aktiv-kontrollerad klinisk prövning gav schizofrenipatienter olika doser (5, 20, 40 eller 80 mg) av LY-2140023 monohydrat två gånger dagligen, men ingen av de fyra doserna visade sig vara mer effektivt än placebo på mått på PANSS totalpoäng. Resultaten av denna studie ansågs dock osäkra eftersom varken LY-2140023- eller olanzapin-gruppen (aktiv kontroll) visade signifikanta skillnader i behandling jämfört med placebo. På grund av möjligheten till ett förhöjt placebosvar som kan ha minskat förmågan att upptäcka ett signifikant svar på läkemedlet i LY-2140023- och olanzapingrupperna, fortsatte kliniska studier av läkemedlets effekt.
En fas II, multicenter, randomiserad, parallell, aktivt kontrollerad studie med en öppen design genomfördes 2013 för att undersöka tolerabilitet, effekt och biverkningar av långtidsbehandling med LY-2140023. Patienter som fick LY-2140023 jämfördes med patienter som fick andra antipsykotiska läkemedel, inklusive olanzapin, risperidon och aripiprazol , för en 24-veckors behandlingsfas och valfri 28-veckors förlängningsfas. Forskare fann att förbättringen av PANSS inte skilde sig mellan grupperna under de första 6–8 veckorna av behandlingen. Vid senare tidpunkter fann man att grupperna som fick de antipsykotiska läkemedlen visade signifikant större förbättring än gruppen LY-2140023.
Tolerabilitet och biverkningar
LY-2140023 har generellt visat sig vara säker och tolererbar. De vanligaste behandlingsuppkomna biverkningarna som rapporterats vid användning av läkemedlet inkluderar sömnlöshet, illamående, huvudvärk, somnolens, påverkalabilitet och ökning av kreatinfosfokinas i blodet. Inga kliniskt signifikanta förändringar av vitala tecken eller försämring av extrapyramidala symtom rapporterades i samband med användning av LY-2140023 under en inledande klinisk fas II-studie. En andra multicenterstudie rapporterade dock att fyra patienter upplevde kramper, vilket tyder på en potential för ökad risk för anfall under behandlingen. En långtidsstudie fann att det inte fanns någon statistiskt signifikant skillnad i tiden till avbrytande av användning på grund av bristande tolerabilitet mellan patienter som använder LY-2140023 och andra antipsykotiska läkemedel.
Mild viktminskning har också associerats med LY-2140023. Hos patienter som fick 40 mg två gånger dagligen observerades en viktminskning på 0,51 kg efter 4 veckors behandling.
Eli Lilly stoppar utvecklingen i fas III
I augusti 2012 tillkännagav Eli Lilly and Company sitt beslut att avbryta sina pågående kliniska studier som undersöker LY-2140023 som behandling för schizofreni efter att deras fas II-studie inte uppfyllde dess primära effektmått. Företaget slutförde en fas II, randomiserad, dubbelblind, placebo- och aktivkontrollerad, parallellgruppstilldelning, dosintervall, slutenvård, multicenter klinisk prövning. Patienterna randomiserades till att få 5, 20, 40 eller 80 mg LY-2140023, placebo eller olanzapin under 28 dagar. Resultaten av den kliniska prövningen indikerade att varken LY-2140023 eller olanzapin var signifikant mer effektiva än placebo, fastställt med PANSS totalpoäng. Post hoc-analyser indikerade endast en trend mot förbättring med LY-2140023, medan olanzapin var associerat med en signifikant förbättring av total PANSS totalpoäng. Om beslutet att stoppa utvecklingen sa Jan Lundberg, PhD och VD för Lilly Research Laboratories, "Jag är besviken på vad dessa resultat betyder för patienter med schizofreni som fortfarande letar efter alternativ för att behandla denna fruktansvärda sjukdom".
Denovo Biopharma licensierar LY-2140023
2015 licensierade Denovo Biopharma exklusivt LY-2140023 för vidareutveckling, efter att ha identifierat "en meningsfull undergrupp av patienter som visade signifikant förbättrade resultat". Enligt licensavtalet får Denovo alla rättigheter att utveckla, tillverka och kommersialisera pomaglumetad globalt, inklusive överföring av all immateriell egendom och andra rättigheter, data och information. Lilly har en möjlighet att återförvärva pomaglumetad efter en framgångsrik klinisk prövning, för förutbestämda men ej avslöjade ekonomiska villkor.