Doxylamin
 | |
 | |
| Kliniska data | |
|---|---|
| Handelsnamn | Unisom, Vicks Formula 44 (i kombination med Dextrometorphan ), andra |
| AHFS / Drugs.com | Monografi |
| MedlinePlus | a682537 |
Graviditetskategori _ |
|
Administreringsvägar _ |
Via mun |
| ATC-kod | |
| Rättslig status | |
| Rättslig status | |
| Farmakokinetiska data | |
| Biotillgänglighet |
Oral : 24,7 % Intranasal : 70,8 % |
| Ämnesomsättning | Lever ( CYP2D6 , CYP1A2 , CYP2C9 ) |
| Eliminationshalveringstid _ | 10–12 timmar (intervall 7–15 timmar) |
| Exkretion | Urin (60%), avföring (40%) |
| Identifierare | |
| |
| CAS-nummer | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR/BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| ChEMBL | |
| CompTox Dashboard ( EPA ) | |
| ECHA InfoCard | 100.006.742 |
| Kemiska och fysikaliska data | |
| Formel | C17H22N2O _ _ _ _ _ _ |
| Molar massa | 270,376 g-mol -1 |
| 3D-modell ( JSmol ) | |
| |
| |
Doxylamin , som bland annat säljs under varumärket Unisom , är ett antihistaminläkemedel som används vid behandling av sömnlöshet och allergier . I kombination med pyridoxin ( vitamin B 6 ) används det även för att behandla morgonillamående hos gravida kvinnor. Doxylamin är tillgängligt receptfritt och används i nattliga förkylningsmediciner , såsom NyQuil , såväl som i smärtstillande mediciner som innehåller paracetamol och kodein , för att hjälpa till med sömnen . Läkemedlet tas genom munnen .
Biverkningar av doxylamin inkluderar bland annat yrsel , dåsighet , grogginess och muntorrhet . Doxylamin är ett antihistamin - specifikt en omvänd agonist av histamin H 1 -receptorn - och i mindre utsträckning ett antikolinergiskt medel - specifikt en antagonist till de muskarina acetylkolinreceptorerna M 1 till M 5 . Det är ett första generationens antihistamin och passerar blod-hjärnbarriären in i hjärnan och producerar därigenom centralt förmedlade lugnande och hypnotiska effekter.
Doxylamin beskrevs första gången 1948 eller 1949. Flera av den första generationens antihistaminer, inklusive doxylamin, är de mest använda sömnmedicinerna i världen.
Medicinsk användning
Doxylamin är ett antihistamin som används för att behandla nysningar , rinnande näsa , rinnande ögon , nässelfeber , hudutslag , klåda och andra förkylnings- eller allergisymptom . Det används också som en korttidsbehandling för sömnlöshet.
Sömnlöshet
Den första generationens lugnande antihistaminer difenhydramin , doxepin , doxylamin och pyrilamin är de mest använda läkemedlen i världen för att förebygga och behandla sömnlöshet. Från och med 2004 var doxylamin och difenhydramin, som båda är receptfria läkemedel, de medel som oftast användes för att behandla kortvarig sömnlöshet. Från och med 2008 och 2017 rekommenderades inte receptfria antihistaminer av American Academy of Sleep Medicine för behandling av kronisk sömnlöshet "på grund av den relativa bristen på effektivitet och säkerhetsdata". Ingen version av deras riktlinjer inkluderade eller nämnde explicit doxylamin, även om difenhydramin diskuterades. En systematisk genomgång från 2015 av receptfria sömnhjälpmedel inklusive doxylamin fann få bevis för att informera om användningen av doxylamin för behandling av sömnlöshet.
En större systematisk översikt och nätverksmetaanalys av läkemedel för behandling av sömnlöshet publicerad 2022 fann att doxylamin hade en effektstorlek ( standardiserad medelskillnad (SMD)) mot placebo för behandling av sömnlöshet vid 4 veckor på 0,47 (95 % CI 0,06) till 0,89). Bevissäkerheten bedömdes som måttlig . Inga data fanns tillgängliga för doxylamin när det gäller långtidsbehandling (3 månader). Som jämförelse hade de andra utvärderade sederande antihistaminerna, doxepin och trimipramin , effektstorlekar (SMD) efter 4 veckor på 0,30 (95 % KI –0,05 till 0,64) (mycket låg säkerhet) och 0,55 (95 % KI –0,11) till 1,21 (bevis med mycket låg säkerhet).
Doser av doxylamin som har använts för sömn varierar från 5 till 50 mg, med 25 mg som den typiska dosen.
Morgonillamående
Doxylamin används i kombinationsläkemedlet pyridoxin/doxylamin för att behandla morgonillamående (illamående och kräkningar under graviditeten). Det är det enda läkemedlet som godkänts av United States Food and Drug Administration för behandling av illamående på morgonen.
Tillgängliga blanketter
Doxylamin används medicinskt som doxylaminsuccinat, succinatsaltet av doxylamin, och är tillgängligt både ensamt (varumärken Decapryn, Doxy-Sleep-Aid, Unisom) och i kombination med pyridoxin ( en form av vitamin B 6 ) (varumärken Bendectin, Bonjesta, Diclegis). Doxylamin är tillgängligt ensamt som orala tabletter med omedelbar frisättning innehållande 25 mg doxylaminsuccinat. Orala tabletter innehållande 12,5 mg doxylaminsuccinat samt orala kapslar innehållande 25 mg doxylaminsuccinat fanns också tidigare tillgängliga, men de avbröts. Kombinationen av doxylamin och pyridoxin är tillgänglig i form av orala tabletter med förlängd och fördröjd frisättning innehållande 10 till 20 mg doxylaminsuccinat och 10 till 20 mg pyridoxinhydroklorid. Enbart doxylamin finns tillgängligt receptfritt , medan doxylamin i kombination med pyridoxin är ett receptbelagt läkemedel . Doxylamin är också tillgängligt i receptfria läkemedel för förkylning nattetid som NyQuil Cold & Flu (innehåller acetaminophen , doxylaminsuccinat 6,25 till 12,5 mg och dextrometorfanhydrobromid ), där det fungerar som den lugnande komponenten.
Kontraindikationer
Fostrets säkerhetsbetyg för doxylamin är "A" (inga bevis för risk) .
Bieffekter
Biverkningar av doxylamin inkluderar bland annat yrsel , dåsighet och muntorrhet . Doxylamin är ett potent antikolinergikum och har en biverkningsprofil som är vanlig för sådana läkemedel, inklusive dimsyn , muntorrhet, förstoppning , muskelinkoordination , urinretention , mental förvirring och delirium .
På grund av dess relativt långa elimineringshalveringstid (10–12 timmar) är doxylamin associerat med effekter nästa dag, inklusive sedering , dåsighet , grogginess , muntorrhet och trötthet när det används som ett hypnotikum . Detta kan beskrivas som en " baksmällaeffekt ". Den kortare elimineringshalveringstiden för difenhydramin (4–8 timmar) jämfört med doxylamin kan ge den en fördel framför doxylamin som sömnhjälpmedel i detta avseende.
Antihistaminer som doxylamin är sederande initialt men tolerans uppstår vid upprepad användning och kan resultera i rebound sömnlöshet vid utsättning .
Enstaka fallrapporter av koma och rabdomyolys har rapporterats med doxylamin. Detta till skillnad från difenhydramin.
Studier av doxylamins cancerogenicitet hos möss och råttor har gett positiva resultat för både lever- och sköldkörtelcancer, särskilt hos mus. Läkemedlets cancerogenicitet hos människor är inte välstuderat, och International Agency for Research on Cancer listar läkemedlet som "inte klassificerbart vad gäller dess cancerogenicitet för människor".
Kontinuerlig och/eller kumulativ användning av antikolinerga läkemedel, inklusive första generationens antihistaminer, är associerad med en högre risk för kognitiv försämring och demens hos äldre människor.
Överdos
Doxylamin är generellt säkert för administrering till friska vuxna. Doser av doxylamin på upp till 1 600 mg/dag under 6 månader har givits till vuxna med schizofreni , med liten toxicitet . Den dödliga mediandosen ( LD 50 ) uppskattas till ~500 mg/kg hos människor. Symtom på överdosering kan vara muntorrhet , vidgade pupiller , sömnlöshet , nattskräck , eufori , hallucinationer , kramper , rabdomyolys och död. Dödsfall har rapporterats från överdosering av doxylamin. Dessa har kännetecknats av koma , tonisk-kloniska (eller grand mal) anfall och hjärtstillestånd . Barn verkar ha en hög risk för hjärtstillestånd. En toxisk dos för barn på mer än 1,8 mg/kg har rapporterats. Ett 3-årigt barn dog 18 timmar efter att ha intagit 1 000 mg doxylaminsuccinat. I sällsynta fall leder en överdos till rabdomyolys och akut njurskada .
Farmakologi
Farmakodynamik
| Webbplats | K i (nM) | Arter | Ref |
|---|---|---|---|
| SERT | >10 000 | Mänsklig | |
| NETTO | >10 000 | Mänsklig | |
| DAT | >10 000 | Mänsklig | |
| 5- HT2A | >10 000 | Mänsklig | |
| 5- HT2C | >10 000 | Mänsklig | |
| a IB | >10 000 | Mänsklig | |
| a2A _ | >10 000 | Mänsklig | |
| a 2B | >10 000 | Mänsklig | |
| a 2C | >10 000 | Mänsklig | |
| H 1 | 42 | Mänsklig | |
| H 2 | ND | ND | ND |
| H 3 | >10 000 | Mänsklig | |
| H 4 | ND | ND | ND |
| M 1 | 490 | Mänsklig | |
| M 2 | 2 100 | Mänsklig | |
| M 3 | 650 | Mänsklig | |
| M 4 | 380 | Mänsklig | |
| M 5 | 180 | Mänsklig | |
| Värden är Ki ( nM), om inte annat anges. Ju mindre värde, desto starkare binder läkemedlet till platsen. | |||
Doxylamin verkar primärt som en antagonist eller omvänd agonist av histamin H 1 - receptorn . Denna åtgärd är ansvarig för dess antihistamin och lugnande egenskaper. I mindre utsträckning fungerar doxylamin som en antagonist av de muskarina acetylkolinreceptorerna , en verkan som är ansvarig för dess antikolinerga och (vid höga doser) delirerande effekter.
Farmakokinetik
Biotillgängligheten för doxylamin är 24,7 % för oral administrering och 70,8 % för intranasal administrering . Tmax för . doxylamin är 1,5 till 2,5 timmar Dess eliminationshalveringstid är 10 till 12 timmar (intervall 7 till 15 timmar). Doxylamin metaboliseras i levern främst av cytokrom P450 -enzymerna CYP2D6 , CYP1A2 och CYP2C9 . Huvudmetaboliterna är N -desmetyldoxylamin, N , N -didesmetyldoxylamin och doxylamin N -oxid . Doxylamin elimineras till 60 % i urinen och 40 % i avföring .
Kemi
Doxylamin är en medlem av etanolaminklassen av antihistaminer. Andra antihistaminer från denna grupp inkluderar bromodifenhydramin , karbinoxamin , klemastin , dimenhydrinat , difenhydramin , orfenadrin och fenyltoloxamin .
Historia
Doxylamin är ett första generationens antihistamin och upptäcktes av Nathan Sperber och kollegor och rapporterades första gången 1948 eller 1949. Det har varit antihistaminkomponenten i NyQuil sedan 1966.
Bendektin, en kombination av doxylamin, pyridoxin (vitamin B 6 ) och dicyklomin (ett antikolinergt kramplösande medel), marknadsfördes för behandling av illamående på morgonen 1956. Denna produkt omformulerades 1976 för att avlägsna dicyklomin. Den omformulerade produkten avbröts frivilligt av tillverkaren i USA 1983 på grund av oro över ett påstått samband med medfödda extremitetsdefekter . Dessa farhågor har dock inte fått stöd av studier. 2013 återinfördes doxylamin/pyridoxin i USA under varumärket Diclegis. Kombinationen togs inte bort från marknaden i Kanada, där den hade marknadsförts sedan 1979.
Samhälle och kultur
Formuleringar
Doxylamin används främst som bärnstenssyrasaltet , doxylaminsuccinat.
- Det är den lugnande ingrediensen i NyQuil (vanligtvis i kombination med dextrometorfan och paracetamol ).
- I Commonwealth- länder, såsom Australien, Kanada, Sydafrika och Storbritannien, finns doxylamin tillgängligt framställt med paracetamol (acetamol) och kodein under varumärket Dolased, Propain Plus, Syndol eller Mersyndol, som behandling för spänningshuvudvärk och andra typer av smärta .
- Doxylaminsuccinat används i allmänhet receptfria sömnmedel märkta som Somnil (Sydafrika), Dozile, Donormyl, Lidène (Frankrike, Ryska federationen), Dormidina (Spanien, Portugal), Restavit, Unisom-2, Sominar (Thailand) ), Sleep Aid (generisk, Australien) och Dorminox (Polen).
- I USA:
- Doxylaminsuccinat är den aktiva ingrediensen i många receptfria sömnhjälpmedel märkta under olika namn.
- Doxylaminsuccinat och pyridoxin (Vitamin B6) är ingredienserna i Diclegis, som godkändes av FDA i april 2013 och blev det enda läkemedlet som godkänts för illamående på morgonen med en säkerhetsklassificering av klass A för graviditet ( inga bevis för risk).
- I Kanada :
- Doxylaminsuccinat och pyridoxin ( vitamin B6 ) är ingredienserna i Diclectin, som används för att förebygga illamående på morgonen .
- Det finns också i kombination med vitamin B 6 och folsyra under varumärket Evanorm (marknadsförs av Ion Healthcare).
-
I Indien
- finns doxylaminpreparat vanligtvis tillgängliga i kombination med pyridoxin som också kan innehålla folsyra. Doxylaminanvändning är därför begränsad för gravida kvinnor.