Cefalosporin

Cefalosporin
Läkemedelsklass
Kärnstrukturen för cefalosporinerna
Klassidentifierare
Använda sig av	Bakteriell infektion
ATC-kod	J01D
Biologiskt mål	Penicillinbindande proteiner
Kliniska data
Drugs.com	Drogkurser
Externa länkar
MeSH
I Wikidata

Strukturen av de klassiska cefalosporinerna

Cefalosporinerna (sg. / ˌ s ɛ f ə l ə ˈ s p ɔːr ɪ n , ˌ k ɛ -, - l oʊ -/ ) är en klass av β-laktamantibiotika som ursprungligen härrörde från svampen Acremonium , som tidigare var känd. som Cephalosporium .

Tillsammans med cefamyciner utgör de en undergrupp av β-laktamantibiotika som kallas cephemer . Cefalosporiner upptäcktes 1945 och såldes först 1964.

Upptäckt

Den aeroba mögeln som gav cefalosporin C hittades i havet nära ett avloppsutlopp i Su Siccu, vid Cagliaris hamn på Sardinien , av den italienske farmakologen Giuseppe Brotzu i juli 1945.

Strukturera

Cefalosporin innehåller en 6-ledad dihydrotiazinring. Substitutioner vid position 3 påverkar generellt farmakologin; substitutioner vid position 7 påverkar antibakteriell aktivitet, men dessa fall är inte alltid sanna.

Medicinsk användning

Cefalosporiner kan indiceras för profylax och behandling av infektioner orsakade av bakterier som är mottagliga för denna speciella form av antibiotika. Första generationens cefalosporiner är huvudsakligen aktiva mot grampositiva bakterier, såsom Staphylococcus och Streptococcus . De används därför mest för hud- och mjukdelsinfektioner och förebyggande av sjukhusförvärvade kirurgiska infektioner. På varandra följande generationer av cefalosporiner har ökad aktivitet mot gramnegativa bakterier, om än ofta med minskad aktivitet mot grampositiva organismer.

Antibiotikumet kan användas för patienter som är allergiska mot penicillin på grund av den annorlunda β-laktamantibiotikastrukturen . Läkemedlet kan utsöndras i urinen.

Bieffekter

Vanliga biverkningar (≥ 1 % av patienterna) i samband med cefalosporinbehandlingen inkluderar: diarré, illamående, utslag, elektrolytrubbningar och smärta och inflammation vid injektionsstället. Sällsynta biverkningar (0,1–1 % av patienterna) inkluderar kräkningar, huvudvärk, yrsel, oral och vaginal candidiasis , pseudomembranös kolit , superinfektion , eosinofili , nefrotoxicitet , neutropeni , trombocytopeni och feber .

Den vanligen citerade siffran på 10 % av patienter med allergisk överkänslighet mot penicilliner och/eller karbapenemer som också har korsreaktivitet med cefalosporiner härrörde från en studie från 1975 som tittade på de ursprungliga cefalosporinerna, och efterföljande "säkerhet först"-policy innebar att detta citerades och antogs allmänt. att gälla för alla medlemmar i gruppen. Därför angavs det ofta att de är kontraindicerade hos patienter med en historia av allvarliga, omedelbara allergiska reaktioner ( urtikaria , anafylaxi , interstitiell nefrit , etc.) mot penicilliner, karbapenemer eller cefalosporiner. Detta bör dock ses i ljuset av nyare epidemiologiskt arbete som tyder på att för många andra generationens (eller senare) cefalosporiner är korsreaktivitetshastigheten med penicillin mycket lägre, utan någon signifikant ökad risk för reaktivitet jämfört med den första generationens baserade på de undersökta studierna. British National Formulary har tidigare utfärdat generella varningar om 10 % korsreaktivitet, men sedan septemberutgåvan 2008 föreslår, i avsaknad av lämpliga alternativ, oral cefixim eller cefuroxim och injicerbar cefotaxim, ceftazidim och ceftriaxon kan användas med försiktighet, men användningen av cefaclor , cefadroxil , cefalexin och cefradin bör undvikas.

Sammantaget visar forskningen att alla betalaktamer har den inneboende risken för mycket allvarliga farliga reaktioner hos känsliga patienter. Endast frekvensen av dessa reaktioner varierar, baserat på strukturen. Nya artiklar har visat att en viktig egenskap för att bestämma frekvensen av immunologiska reaktioner är likheten mellan sidokedjorna (t.ex. första generationens cefalosporiner liknar penicilliner), och detta är anledningen till att β-laktamer är förknippade med olika frekvenser av allvarliga reaktioner (t.ex. anafylaxi).

Se även: Disulfiramliknande läkemedel

Flera cefalosporiner är associerade med hypoprotrombinemi och en disulfiramliknande reaktion med etanol. Dessa inkluderar latamoxef ( moxalaktam ), cefmenoxim , cefoperazon , cefamandol , cefmetazol och cefotetan . Detta tros bero på N-metyltiotetrazolsidokedjan i dessa cefalosporiner, som blockerar enzymet vitamin K epoxidreduktas (som sannolikt orsakar hypotrombinemi) och aldehyddehydrogenas (orsakar alkoholintolerans). Därför är konsumtion av alkohol efter att ha tagit Cefalosporin oralt eller intravenöst kontraindicerat och kan i allvarliga fall leda till döden.

Handlingsmekanism

Cefalosporiner är bakteriedödande och stör, liksom andra β-laktamantibiotika, syntesen av peptidoglykanskiktet som bildar bakteriecellväggen . Peptidoglykanskiktet är viktigt för cellväggens strukturella integritet. Det sista transpeptideringssteget i syntesen av peptidoglykanen underlättas av penicillinbindande proteiner ( PBP). PBP binder till D-Ala-D-Ala i slutet av muropeptider (peptidoglykanprekursorer) för att tvärbinda peptidoglykanen. Beta-laktamantibiotika efterliknar D-Ala-D-Ala-stället och hämmar därigenom irreversibelt PBP-tvärbindning av peptidoglykan.

Motstånd

Resistens mot cefalosporinantibiotika kan innebära antingen minskad affinitet för befintliga PBP-komponenter eller förvärv av ett kompletterande β-laktam-okänsligt PBP. Jämfört med andra β-laktamantibiotika (som penicilliner) är de mindre mottagliga för β-laktamaser . För närvarande är vissa stammar av Citrobacter freundii , Enterobacter cloacae , Neisseria gonorrhoeae och Escherichia coli resistenta mot cefalosporiner. Vissa stammar av Morganella morganii , Proteus vulgaris , Providencia rettgeri , Pseudomonas aeruginosa , Serratia marcescens och Klebsiella pneumoniae har också utvecklat resistens mot cefalosporiner i varierande grad.

Klassificering

Cefalosporinkärnan kan modifieras för att få olika egenskaper. Cefalosporiner grupperas ibland i "generationer" efter sina antimikrobiella egenskaper.

De första cefalosporinerna betecknades första generationens cefalosporiner, medan senare mer utvidgade cefalosporiner klassificerades som andra generationens cefalosporiner. Varje nyare generation har betydligt större gramnegativa antimikrobiella egenskaper än föregående generation, i de flesta fall med minskad aktivitet mot grampositiva organismer. Fjärde generationens cefalosporiner har emellertid verklig bredspektrumaktivitet.

Klassificeringen av cefalosporiner i "generationer" är vanligt förekommande, även om den exakta kategoriseringen ofta är oprecis. Till exempel är den fjärde generationen av cefalosporiner inte erkänd som sådan i Japan. I Japan klassas cefaclor som en första generationens cefalosporin, även om det i Förenta staterna är en och cefbuperazon, cefminox och cefotetan klassas som andra generationens cefalosporiner.

Tredje generationen

Cefmetazol och cefoxitin klassas som tredje generationens cephemer. Flomoxef och latamoxef är i en ny klass som kallas oxacefem .

Fjärde generationen

Fjärde generationens cefalosporiner från mars 2007 ansågs vara "en klass av mycket potenta antibiotika som är bland medicinens sista försvar mot flera allvarliga mänskliga infektioner" enligt The Washington Post .

Ytterligare generationer

Vissa hävdar att cefalosporiner kan delas in i fem eller till och med sex generationer, även om användbarheten av detta organisationssystem är av begränsad klinisk relevans.

Namngivning

De flesta första generationens cefalosporiner stavades ursprungligen "ceph-" i engelsktalande länder. Detta fortsätter att vara den föredragna stavningen i USA, Australien och Nya Zeeland, medan europeiska länder (inklusive Storbritannien) har antagit International Nonproprietary Names , som alltid stavas "cef-". Nyare första generationens cefalosporiner och alla cefalosporiner från senare generationer stavas "cef-", även i USA.

Aktivitet

Mnemonin "LAME" används för att notera organismer mot vilka cefalosporiner inte har aktivitet:

• Listeria
• Atypiska (inklusive mykoplasma och klamydia )
• MRSA
• Enterokocker

Femte generationens cefalosporiner är dock effektiva mot MRSA.

Översiktstabell

Generation	namn			Godkännandestatus	Rapportering	Beskrivning
	Allmänning	Alternativt namn eller stavning	varumärke
(#) = noncefalosporiner liknande generation #				H, människa ; V, veterinär ; W, indragen ; P, Pseudomonas ; MR, meticillinresistent Staphylococcus aureus ; En, anaerob
1	Cefalexin	cefalexin	Keflex	H V		Gram-positiv: Aktivitet mot penicillinasproducerande, meticillinkänsliga stafylokocker och streptokocker (även om de inte är läkemedlet för sådana infektioner). Ingen aktivitet mot meticillinresistenta stafylokocker eller enterokocker . Gram-negativ: Aktivitet mot Proteus mirabilis , vissa Escherichia coli och Klebsiella pneumoniae ("PEcK"), men har ingen aktivitet mot Bacteroides fragilis , Pseudomonas , Acinetobacter , Enterobacter , indolpositiv Proteus eller Serratia .
	Cefadroxil	cefadroxyl	Duricef	H
	Cefazolin	cefazolin	Ancef, Kefzol	H
	Cefapirin	cefapirin	Cefadryl	V
	Cefacetril	cephacetril
	Cefaloglycin	cefaloglycin
	Cefalonium	cefalonium
	Cefaloridin	cefaloradin
	Cefalotin	cefalotin	Keflin
	Cefatrizin
	Cefazaflur
	Cefazedone
	Cefradin	cefradin	Velosef
	Cefroxadine
	Ceftezol
2	Cefuroxim		Altacef, Zefu, Zinnat, Zinacef, Ceftin, Biofuroksym, Xorimax	H		Gram-positiv: Mindre än första generationens. Gramnegativ: Större än första generationens: HEN Haemophilus influenzae , Enterobacter aerogenes och en del Neisseria + PEcK som beskrivs ovan.
	Cefprozil	cefproxil	Cefzil	H
	Cefaclor		Ceclor, Distaklor, Keflor, Raniclor	H
	Cefonicid		Monocid
	Cefuzonam
	Cefamandole			W
(2)	Cefoxitin		Mefoxin	H	En	Cephamyciner ibland grupperade med andra generationens cefalosporiner
	Cefotetan		Cefotan	H	En
	Cefmetazol		Zefazon		En
	Cefminox
	Cefbuperazon
	Cefotiam		Pansporin
	Loracarbef		Lorabid			Karbacefemanalogen av cefaclor
3	Cefdinir		Sefdin, Zinir, Omnicef, Kefnir	H		Gram-positiva: Vissa medlemmar av denna grupp (särskilt de som finns tillgängliga i en oral formulering och de med antitipseudomonal aktivitet) har minskad aktivitet mot grampositiva organismer. Aktiviteten mot stafylokocker och streptokocker är mindre med tredje generationens föreningar än med första och andra generationens föreningar. Gramnegativa: Tredje generationens cefalosporiner har ett brett aktivitetsspektrum och ytterligare ökad aktivitet mot gramnegativa organismer. De kan vara särskilt användbara vid behandling av sjukhusförvärvade infektioner , även om ökande nivåer av beta-laktamaser med utökat spektrum minskar den kliniska användbarheten av denna klass av antibiotika. De kan också penetrera det centrala nervsystemet , vilket gör dem användbara mot hjärnhinneinflammation orsakad av pneumokocker, meningokocker, H. influenzae och mottagliga E. coli , Klebsiella och penicillinresistenta N. gonorrhoeae . Sedan augusti 2012 är tredje generationens cefalosporin, ceftriaxon, den enda rekommenderade behandlingen för gonorré i USA (utöver azitromycin eller doxycyklin för samtidig behandling av klamydia ). Cefixime rekommenderas inte längre som förstahandsbehandling på grund av tecken på minskad känslighet.
	Ceftriaxon		Rocephin	H
	Ceftazidim		Meezat, Fortum, Fortaz	H	P
	Cefixime		Fixx, Zifi, Suprax	H
	Cefpodoxim		Vantin, PECEF, Simplicef	H V
	Ceftiofur		Naxcel, Excel	H V
	Cefotaxim		Claforan	H
	Ceftizoxim		Cefizox	H
	Cefditoren		Zostom-O	H
	Ceftibuten		Cedax	H
	Cefovecin		Convenia	V
	Cefdaloxim
	Cefcapene
	Cefetamet
	Cefmenoxim
	Cefodizime
	Cefpimizol
	Cefteram
	Ceftiolene
	Cefoperazon		Cefobid	W	P
(3)	Latamoxef	moxalaktam		W		Ett oxacefem ibland grupperat med tredje generationens cefalosporiner
4	Cefepime		Maximime	H	P	Gram-positiva: De är medel med utökat spektrum med liknande aktivitet mot Gram-positiva organismer som första generationens cefalosporiner. Gramnegativa: Fjärde generationens cefalosporiner är zwitterjoner som kan penetrera det yttre membranet av gramnegativa bakterier. De har också en större resistens mot β-laktamaser än tredje generationens cefalosporiner. Många kan passera blod-hjärnbarriären och är effektiva vid hjärnhinneinflammation . De används även mot Pseudomonas aeruginosa . Cefiderocol har kallats en fjärde generationens cefalosporin av endast en källa från och med november 2019.
	Cefiderocol		Fetroja	H
	Cefquinome			V
	Cefclidin
	Cefluprenam
	Cefoselis
	Cefozopran
	Cefpirome		Cefrom
(4)	Flomoxef					Ett oxacefem ibland grupperat med fjärde generationens cefalosporiner
5	Ceftarolin			H	HERR	Ceftobiprol har beskrivits som "femte generationens" cefalosporin, även om acceptans för denna terminologi inte är universell. Ceftobiprol har antipseudomonal aktivitet och verkar vara mindre mottaglig för utveckling av resistens. Ceftarolin har också beskrivits som "femte generationens" cefalosporin, men har inte den aktivitet mot Pseudomonas aeruginosa eller vankomycinresistenta enterokocker som ceftobiprol har. Ceftolozane är ett alternativ för behandling av komplicerade intraabdominala infektioner och komplicerade urinvägsinfektioner. Det kombineras med β- laktamasinhibitorn tazobaktam , eftersom multi-läkemedelsresistenta bakterieinfektioner i allmänhet visar resistens mot alla β-laktamantibiotika om inte detta enzym hämmas.
	Ceftolozane		Zerbaxa	H
	Ceftobiprol				HERR
?	Cefaloram					Dessa cephemer har kommit tillräckligt långt för att kunna namnges, men har inte tilldelats en viss generation. Nitrocefin är ett kromogent cefalosporinsubstrat och används för detektion av β-laktamaser.
	Cefaparole
	Cefcanel
	Cefedrolor
	Cefempidon
	Cefetrizol
	Cefivitril
	Cefmatilen
	Cefmepidium
	Cefoxazol
	Cefrotil
	Cefsumide
	Ceftioxid
	Cefuracetime
	Nitrocefin

Historia

Se även: Upptäckt och utveckling av cefalosporiner

Cefalosporinföreningar isolerades först från kulturer av Acremonium strictum från ett avlopp på Sardinien 1948 av den italienske vetenskapsmannen Giuseppe Brotzu . Han märkte att dessa kulturer producerade ämnen som var effektiva mot Salmonella typhi , orsaken till tyfoidfeber , som hade β-laktamas. Guy Newton och Edward Abraham vid Sir William Dunn School of Pathology vid University of Oxford isolerade cefalosporin C. Cefalosporinkärnan, 7-aminocefalosporansyra (7-ACA), härleddes från cefalosporin C och visade sig vara analog med penicillinkärnan 6-aminopenicillansyra (6-APA), men den var inte tillräckligt potent för klinisk användning. Modifiering av 7-ACA-sidokedjorna resulterade i utvecklingen av användbara antibiotika, och det första medlet, cefalotin (cephalotin), lanserades av Eli Lilly and Company 1964.

externa länkar

• Cefalosporiner