Muskelavslappnande

Den här artikeln handlar om skelettmuskelavslappnande medel. För glatta muskelavslappnande medel, se Antispasmodic .

Ett muskelavslappnande medel är ett läkemedel som påverkar skelettmuskelfunktionen och minskar muskeltonusen . Det kan användas för att lindra symtom som muskelspasmer , smärta och hyperreflexi . Termen "muskelavslappnande medel" används för att hänvisa till två stora terapeutiska grupper: neuromuskulära blockerare och spasmolytika . Neuromuskulära blockerare verkar genom att störa överföringen vid den neuromuskulära ändplattan och har ingen i det centrala nervsystemet ( CNS). De används ofta under kirurgiska ingrepp och inom intensivvård och akutmedicin för att orsaka tillfällig förlamning . Spasmolytika, även känd som "centralt verkande" muskelavslappnande medel, används för att lindra muskuloskeletal smärta och spasmer och för att minska spasticitet vid en mängd olika neurologiska tillstånd. Medan både neuromuskulära blockerare och spasmolytika ofta grupperas som muskelavslappnande medel, används termen vanligtvis för att endast referera till spasmolytika.

Historia

Den tidigaste kända användningen av muskelavslappnande läkemedel var av infödda i Amazonasbassängen i Sydamerika som använde giftiga pilar som orsakade död genom skelettmuskelförlamning . Detta dokumenterades först på 1500-talet, när europeiska upptäcktsresande stötte på det. Detta gift, idag känt som curare , ledde till några av de tidigaste vetenskapliga studierna inom farmakologi . Dess aktiva ingrediens, tubokurarin , såväl som många syntetiska derivat, spelade en betydande roll i vetenskapliga experiment för att fastställa acetylkolins funktion vid neuromuskulär överföring . År 1943 blev neuromuskulärt blockerande läkemedel etablerade som muskelavslappnande medel vid anestesi och kirurgi .

US Food and Drug Administration (FDA) godkände användningen av karisoprodol 1959, metaxalone i augusti 1962 och cyklobensaprin i augusti 1977.

Andra skelettmuskelavslappnande medel av den typen som används runt om i världen kommer från ett antal läkemedelskategorier och andra läkemedel som främst används för denna indikation inkluderar orfenadrin ( antikolinerga), klorzoxazon , tizanidin ( klonidinsläkting ), diazepam , tetrazepam och andra bensodiazepiner , mefenoxalon , , dantrolen , baklofen , Läkemedel som används en gång men inte längre eller mycket sällan för att slappna av skelettmuskler inkluderar meprobamat , barbiturater , metakvalon , glutetimid och liknande; vissa underkategorier av opioider har muskelavslappnande egenskaper, och vissa marknadsförs i kombinationsläkemedel med skelett- och/eller glattmuskelavslappnande medel såsom hela opiumprodukter , vissa ketobemidon , piritramid och fentanylpreparat och Equagesic .

Neuromuskulära blockerare

Detaljerad vy av en neuromuskulär korsning:

1. Presynaptisk terminal
2. Sarcolemma
3. Synaptisk vesikel
4. Nikotinisk acetylkolinreceptor
5. Mitokondrien

Huvudartikel: Neuromuskulärt blockerande läkemedel

Muskelavslappning och förlamning kan teoretiskt ske genom att avbryta funktionen på flera ställen, inklusive det centrala nervsystemet , myeliniserade somatiska nerver, omyeliniserade motoriska nervterminaler, nikotinacetylkolinreceptorer , den motoriska ändplattan och muskelmembranet eller kontraktila apparaten. De flesta neuromuskulära blockerare fungerar genom att blockera överföringen vid ändplattan av den neuromuskulära korsningen . Normalt kommer en nervimpuls till den motoriska nervterminalen, vilket initierar ett inflöde av kalciumjoner , vilket orsakar exocytos av synaptiska vesiklar som innehåller acetylkolin . Acetylkolin diffunderar sedan över den synaptiska klyftan. Det kan hydrolyseras av acetylkolinesteras (AchE) eller binda till nikotinreceptorerna som finns på motorändplattan. Bindningen av två acetylkolinmolekyler resulterar i en konformationsförändring i receptorn som öppnar natrium-kaliumkanalen hos nikotinreceptorn. Detta tillåter Na ^+-
och Ca2 ⁺
-joner att komma in i cellen och K ⁺
-joner att lämna cellen, vilket orsakar en depolarisering av ändplattan, vilket resulterar i muskelkontraktion. Efter depolarisering avlägsnas sedan acetylkolinmolekylerna från ändplattans region och hydrolyseras enzymatiskt av acetylkolinesteras.

Normal ändplattas funktion kan blockeras av två mekanismer. Icke-depolariserande medel, såsom tubokurarin , blockerar agonisten , acetylkolin, från att binda till nikotinreceptorer och aktivera dem, vilket förhindrar depolarisering. Alternativt är depolariserande medel, såsom succinylkolin , nikotinreceptoragonister som efterliknar Ach, blockerar muskelkontraktion genom att depolarisera i sådan utsträckning att det desensibiliserar receptorn och det inte längre kan initiera en aktionspotential och orsaka muskelkontraktion. Båda dessa klasser av neuromuskulärt blockerande läkemedel liknar strukturellt acetylkolin, den endogena liganden, som i många fall innehåller två acetylkolinmolekyler kopplade ände till ände av ett styvt kolringsystem, som i pankuronium (ett icke-depolariserande medel ) .

Kemiskt diagram av pankuronium , med röda linjer som indikerar de två acetylkolin-"molekylerna" i strukturen

Spasmolytika

Huvudartikel: kramplösande

En vy av ryggmärgen och skelettmuskulaturen som visar verkan av olika muskelavslappnande medel – svarta linjer som slutar i pilspetsar representerar kemikalier eller handlingar som förstärker linjernas mål, blå linjer som slutar i rutor representerar kemikalier eller handlingar som hämmar målet för linjen

Genereringen av neuronala signaler i motorneuroner som orsakar muskelsammandragningar är beroende av balansen mellan synaptisk excitation och hämning som motorneuronen tar emot. Spasmolytiska medel fungerar i allmänhet genom att antingen höja nivån av hämning eller minska excitationsnivån. Hämning förstärks genom att efterlikna eller förstärka verkan av endogena hämmande substanser, såsom GABA .

Terminologi

Eftersom de kan verka i nivå med cortex, hjärnstammen eller ryggmärgen, eller alla tre områden, har de traditionellt kallats "centralt verkande" muskelavslappnande medel. Men det är nu känt att inte alla medel i denna klass har CNS-aktivitet (t.ex. dantrolen ), så detta namn är felaktigt.

De flesta källor använder fortfarande termen "centralt verkande muskelavslappnande medel". Enligt MeSH klassificeras dantrolen vanligtvis som ett centralt verkande muskelavslappnande medel. Världshälsoorganisationen , i sin ATC , använder termen "centralt verkande medel", men lägger till en distinkt kategori av "direktverkande medel", för dantrolene . Användningen av denna terminologi går tillbaka till åtminstone 1973.

Termen "spasmolytisk" anses också vara en synonym för kramplösande .

Klinisk användning

Spasmolytika som karisoprodol , cyklobensaprin , metaxalon och metokarbamol ordineras vanligtvis mot ländryggssmärta eller nacksmärta , fibromyalgi , spänningshuvudvärk och myofascialt smärtsyndrom . De rekommenderas dock inte som förstahandsmedel; vid akut ländryggssmärta är de inte effektivare än paracetamol eller icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel ( NSAID ), och vid fibromyalgi är de inte mer effektiva än antidepressiva medel . Icke desto mindre tyder vissa (lågkvalitativa) bevis på att muskelavslappnande medel kan ge fördelar till behandling med NSAID. bevis av hög kvalitet att de används. Inget läkemedel har visat sig vara bättre än ett annat, och alla av dem har negativa effekter , särskilt yrsel och dåsighet . Oro för eventuellt missbruk och interaktion med andra droger, särskilt om ökad sedering är en risk, begränsar användningen ytterligare. Ett muskelavslappnande medel väljs utifrån dess biverkningsprofil, tolerabilitet och kostnad.

Muskelavslappnande medel (enligt en studie) rekommenderades inte för ortopediska tillstånd, utan snarare för neurologiska tillstånd som spasticitet vid cerebral pares och multipel skleros . Dantrolen, även om det i första hand betraktas som ett perifert verkande medel, är associerat med CNS-effekter, medan baklofenaktivitet är strikt associerad med CNS.

Muskelavslappnande medel anses vara användbara vid smärtsamma sjukdomar baserat på teorin att smärta framkallar spasmer och spasmer orsakar smärta. Men avsevärda bevis motsäger denna teori.

I allmänhet är muskelavslappnande medel inte godkända av FDA för långvarig användning. Men reumatologer ordinerar ofta cyklobensaprin varje natt på en daglig basis för att öka steg 4-sömnen. Genom att öka detta sömnstadium känner sig patienterna mer utvilade på morgonen. Att förbättra sömnen är också fördelaktigt för patienter som har fibromyalgi.

Muskelavslappnande medel som tizanidin ordineras vid behandling av spänningshuvudvärk .

Diazepam och karisoprodol rekommenderas inte för äldre vuxna, gravida kvinnor eller personer som har depression eller för personer med en historia av drog- eller alkoholberoende .

Mekanism

På grund av förstärkningen av hämningen i CNS har de flesta spasmolytiska medel biverkningar av sedering och dåsighet och kan orsaka beroende vid långvarig användning. Flera av dessa medel har också missbrukspotential, och deras förskrivning är strikt kontrollerad.

Bensodiazepinerna GABAA _receptorn , såsom diazepam , interagerar med - i det centrala nervsystemet. Även om det kan användas på patienter med muskelspasmer av nästan vilket ursprung som helst, ger det sedering hos de flesta individer i de doser som krävs för att minska muskeltonus.

Baklofen anses vara minst lika effektivt som diazepam för att minska spasticitet, och orsakar mycket mindre sedering. Det fungerar som en GABA- agonist vid GABAB _- receptorer i hjärnan och ryggmärgen, vilket resulterar i hyperpolarisering av neuroner som uttrycker denna receptor, troligen på grund av ökad kaliumjonkonduktans. Baklofen hämmar också neural funktion presynaptiskt, genom att minska kalciumjoninflödet och därigenom minska frisättningen av excitatoriska signalsubstanser i både hjärnan och ryggmärgen. Det kan också minska smärta hos patienter genom att hämma frisättningen av substans P i ryggmärgen.

Klonidin och andra imidazolinföreningar har också visat sig minska muskelspasmer genom sin aktivitet i centrala nervsystemet. Tizanidin är kanske den mest noggrant _studerade α2 -adrenerga receptorer klonidinanalogen och är en agonist vid , men minskar spasticiteten vid doser som resulterar i betydligt mindre hypotoni än klonidin. Neurofysiologiska studier visar att det dämpar excitatorisk feedback från muskler som normalt skulle öka muskeltonus, vilket minimerar spasticitet. Dessutom indikerar flera kliniska prövningar att tizanidin har en liknande effekt som andra spasmolytiska medel, såsom diazepam och baklofen, med ett annat spektrum av biverkningar.

Hydantoinderivatet dantrolen är ett spasmolytiskt medel med en unik verkningsmekanism utanför CNS . Det minskar skelettmuskelstyrkan genom att hämma excitations-sammandragningskopplingen i muskelfibern . Vid normal muskelkontraktion frigörs kalcium från det sarkoplasmatiska retikulumet genom ryanodinreceptorkanalen , vilket orsakar den spänningsgenererande interaktionen mellan aktin och myosin . Dantrolen interfererar med frisättningen av kalcium genom att binda till ryanodinreceptorn och blockera den endogena liganden ryanodin genom kompetitiv hämning . Muskler som drar ihop sig snabbare är känsligare för dantrolen än muskler som drar ihop sig långsamt, även om hjärtmuskulaturen och glatt muskulatur bara är svagt deprimerad, troligen för att frisättningen av kalcium från deras sarkoplasmatiska retikulum innebär en något annorlunda process. De största biverkningarna av dantrolen inkluderar allmän muskelsvaghet, sedering och ibland hepatit .

Andra vanliga spasmolytiska medel inkluderar: metokarbamol , karisoprodol , klorzoxazon , cyklobensaprin , gabapentin , metaxalon och orfenadrin .

Tiokolkikosid är ett muskelavslappnande medel med antiinflammatoriska och smärtstillande effekter och en okänd verkningsmekanism. Det fungerar som en kompetitiv antagonist vid GABAA _. och glycinreceptorer med liknande styrka , såväl som på nikotinacetylkolinreceptorer, om än i mycket mindre utsträckning Det har en kraftfull prokonvulsiv aktivitet och bör inte användas hos personer som är utsatta för anfall .

Bieffekter

Patienter rapporterar oftast sedering som den huvudsakliga negativa effekten av muskelavslappnande medel. Vanligtvis blir människor mindre uppmärksamma när de är under effekterna av dessa droger. Människor rekommenderas normalt att inte köra fordon eller använda tunga maskiner när de har muskelavslappnande effekt.

Cyklobensaprin ger förvirring och slöhet , såväl som antikolinerga biverkningar. När det tas i överskott eller i kombination med andra ämnen kan det också vara giftigt . Medan kroppen anpassar sig till denna medicin, är det möjligt för patienter att uppleva muntorrhet , trötthet , yrsel, förstoppning eller dimsyn . Vissa allvarliga men osannolika biverkningar kan upplevas, inklusive mentala förändringar eller humörförändringar, möjlig förvirring och hallucinationer och svårigheter att urinera. I ett fåtal fall kan mycket allvarliga men sällsynta biverkningar upplevas: oregelbunden hjärtrytm, gulfärgning av ögon eller hud, svimning , buksmärtor inklusive magsmärtor , illamående eller kräkningar , aptitlöshet , kramper, mörk urin eller förlust av koordination.

Patienter som tagit karisoprodol under en längre tid har rapporterat beroende , abstinens och missbruk, även om de flesta av dessa fall rapporterades av patienter med beroendehistoria. Dessa effekter rapporterades också av patienter som tog det i kombination med andra droger med missbrukspotential, och i färre fall förekom rapporter om karisoprodol-associerat missbruk när de användes utan andra droger med missbrukspotential.

Vanliga biverkningar som så småningom orsakas av metaxalone inkluderar yrsel, huvudvärk , dåsighet, illamående, irritabilitet , nervositet , orolig mage och kräkningar . Allvarliga biverkningar kan upplevas vid intag av metaxalon, såsom allvarliga allergiska reaktioner ( utslag , nässelfeber , klåda , andningssvårigheter, tryck över bröstet, svullnad av mun, ansikte, läppar eller tunga), frossa , feber och halsont . , kan kräva läkarvård. Andra allvarliga biverkningar inkluderar ovanlig eller svår trötthet eller svaghet, samt gulfärgning av huden eller ögonen. När baklofen administreras intratekalt kan det orsaka CNS-depression tillsammans med kardiovaskulär kollaps och andningssvikt . Tizanidin kan sänka blodtrycket . Denna effekt kan kontrolleras genom att administrera en låg dos i början och öka den gradvis.

Se även

• Förlamning
• Kvartära ammoniummuskelavslappnande medel
• Caroverine

externa länkar

• Skelett+muskel+avslappnande medel vid US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)