JNJ-7925476

JNJ-7925476

Identifierare
IUPAC namn (6S , 10bR ) -6-(4-etynylfenyl)-1H , 2H , 3H , 5H ,6H , 10bH - pyrrolo [2,1- a ]isokinolin
CAS-nummer	129540-12-1   Y HCl: 109085-56-5   Y
PubChem CID	13903191
ChemSpider	23130640
UNII	VSM44B5G3G HCl: IQ02SF57WP   Y
ChEMBL	ChEMBL286312
Kemiska och fysikaliska data
Formel	C20H19N _ _ _ _
Molar massa	273,379 g-mol -1
3D-modell ( JSmol )	Interaktiv bild
LEDER C#CC1=CC=C(C=C1)[C@@H]2CN3CCC[C@@H]3C4=CC=CC=C24
InChI InChI=1S/C20H19N/c1-2-15-9-11-16(12-10-15)19-14-21-13-5-8-20(21)18-7-4-3-6- 17(18)19/h1,3-4,6-7,9-12,19-20H,5,8,13-14H2/t19-,20+/m0/s1 Nyckel:YPFCCQUUZJDQAM-VQTJNVASSA-N

JNJ-7925476 är ett trippelåterupptagshämmande antidepressivt medel som upptäckts av Johnson & Johnson, men aldrig marknadsförts.

Dessa molekyler framställdes först av Bruce E. Maryanoff och medarbetare under slutet av 1970-1980-talet. Strukturen är en pyrroloisokinolinkärna , med ett överlagrat benshydrylmotiv .

Att införliva pyrrolidinoringen på tetrahydroisokinolinställningen förbättrar styrkan markant, även om detta bara fungerar för en av de tillgängliga stereoisomererna . JNJ-7925476 är ett racemiskt preparat av den mer potenta diastereomeren . Av dessa enantiomerer är eutomeren ( 6R ,10bS ) stereoisomeren, känd som JNJ-39836966, och distomeren , (6S , 10bR ) , är JNJ- 39836732

Det råder viss förvirring över nomenklaturen och cis / trans- isomersambandet vid piperidinringen. Föreningarna som avbildas har kolet av pyrrolidinkolet och fenyl cis , men Maryanoff och medarbetare anser att föreningen är trans . (se abstrakt)

Orsaken till detta är inte känd eftersom den i tidigare rapporter kallades för "cis" och sedan senare omplacerades.

Karakterisering in vitro

Ki-värden (nM) för JNJ-7925476 och dess ingående enantiomerer (JNJ-39836966 och JNJ-39836732)

JNJ	rSERT	hSERT	hDAT	hNET
7925476	0,4	0,9	5.2	16.6
39836966	0,33	0,27	1.6	15.8
39836732	17,0	4.1	74,3	227

In vitro är JNJ-7925476 ~18 gånger selektiv för hSERT (0,9 nM) över hNET (16,6 nM).

Ex vivo transportör beläggning av JNJ-7925476 (i råtthjärna) följde beställningsprioriteten: NET > SERT > DAT.

Detta överensstämmer med de resultat som citerats tidigare för råtthjärnor (se SAR-tabellen daterad 1987).

Det finns dock relativt dålig korrelation mellan in vitro-data som presenteras för råtthjärnor jämfört med vad som rapporterades hos de mänskliga transportörerna.

μ-Dialys

Förhöjningar i extracellulär DA in vivo var högre än förväntat på basis av in vitro-transportöraffiniteterna.

Författarna spekulerar i att detta kan bero på att i PFC där DAT är lågt till antalet transporteras DA huvudsakligen via NET.

• ~ 1 mg/kg av JNJ-7925476 gjorde att koncentrationerna av NE, 5-HT och DA alla var förhöjda med knappt 500% respektive.

Ex vivo beläggning av DAT var dock mycket lägre (<50%) vid denna dos, medan NET och SERT var likartade (~90%).

Det krävdes en mycket högre dos (jfr 10 mg/kg) för att DAT-beläggningen skulle närma sig samma som NET och SERT (dvs. mättnad).

Vid mättnad var höjningen av synaptisk DA extremt produktiv (15 × baslinjen), medan SER och NE var ≈ ½ denna mängd (dvs. 750%).

Pyrroloisokinoliner strukturerar aktivitetsförhållanden

3D-struktur, Y = OMe

X	Y	V	W	MA (mg/kg)	ptos (mg/kg)	DA (nM)	NE (nM)	5-HT (nM)
H	H	H	H	0,34 (0,59)	0,07 (0,05)	11,3 (4,4)	0,60 (0,37)	23,5 (12,4)
H	H	OMe	OMe	15.1	3.8	15,0	53,7	1540
H	H	ÅH	ÅH	0,87	0,53	43,5	10.5	124
OMe	H	H	H	0,27	0,03	5.2	0,79	1.7
ÅH	H	H	H	0,40	0,09	5.1	0,74	3.2
H	OMe	H	H	~0,2	0,07	15.8	0,65	7.2
H	ÅH	H	H	>10	0,11	10.1	0,85	24.6
H	H	H	OMe	inga data	inga data	2.8	2.2	4.5
OMe	OMe	H	H	2.0	0,13	71,9	3.4	18.1
ÅH	ÅH	H	H	0,19	0,11	10.1	0,81	33.1
Cl	H	H	H	0,55	0,34	1.7	0,16	1.5
H	Cl	H	H	~0,1	<0,1	2.5	0,45	7.3
Cl	H	H	Cl	37,4	~4	3.2	3.2	2.9
Cl	Cl	H	H	0,39	0,14	0,99	0,68	1.8
F	H	H	H	~0,2	~0,2	8.4	1.4	8.5
F	H	H	F	>30	0,05	7.7	0,55	4.4
NH 2	H	H	H	~0,2	~0,01	0,86	0,20	44
SMe	H	H	H	>30 (inga data)	0,30 (inga data)	41,2 (23,5)	3,0 (1,8)	0,62 (0,39)
Etynyl	H	H	H	~0,5	~0,5	2.6	0,94	1.0
diklofensin						10.9	8.8	10.3
WIN-25978						7.2	41.1	879

Detta är en samling av alla analoger som hade gynnsam biologisk aktivitet eller ett intressant substitutionsmönster.

Alla föreningar är racemiska preparat med undantag för att parenteser är för ren (+) enantiomer.

Para-Fluoro

JNJ-7925476 enligt AK Dutta

AK Dutta, et al. ritar JNJ-7925476 med en fluor i stället för en etynyl, utan att specificera den exakta stereokemin, t.ex.

För JNJ-7925476 i sig är etynylgruppen gjord från p -jodgruppen (dvs. PC9951513 ), även om inget egentligt försök gjordes av någon av författarna att karakterisera detta i SAR-listan över kvantitativa data. Liksom RTI-55 gjordes den förberedd med radiomärkt jod är ett utmärkt sätt att skanna hjärnan med hjälp av positronemissionstomografi .

Aloke Duttas förening kan även göras i radiomärkt form, ala Flubatine.

Istället för alkyn kan man även ersätta halogenen med cyanid (nitril), ala citalopram . Även om det inte matades in i surfplattan ovan, var detta ytterligare en av McNeal-analogerna.

Ringstorlek struktur aktivitet relationer

Att utöka ringstorleken från pyrrolidino till piperidinyl resulterade i föreningar som var impotenta , även om en sammandragning av ringstorleken från 5 → 4 inte hade negativa återverkningar på den resulterande styrkan.

Kemi

N - acyliminium cykliseringsvägen; och mandelsyra- och styrenoxidvägen användes för de flesta av målföreningarna.

Pyrroloisokinolinsyntes

SS/RR-diastereomererna som huvudprodukter om man följer stegen ovan.

Det är möjligt att epimerisera produkten till de önskade RS/SR-diastereomererna, men jämvikten är endast 50/50.

Följaktligen behövde alternativa syntetiska metoder sökas för att erhålla den önskade isomeren/erna i diastereokemiskt överskott.

Om istället för en "aryl"-grupp, en tert -butyl eller en cyklohexyl användes, var det möjligt att ändra reaktionens stereokemiska diskurs.

Stereoselektiv reaktion

Hydrogenering av en lämpligt placerad olefin kan förväntas fungera.

Men ketonen kan inte reduceras till en alkohol eftersom den är en del av en amid .