Acetylkolin

Ej att förväxla med acetylklorid .
Acetylkolin
Acetylcholin.svg
Kliniska data
Andra namn ACh
ATC-kod
Fysiologiska data
Källa vävnader motoriska nervceller , parasympatiska nervsystemet , hjärna
Målvävnader skelettmuskler , hjärna, många andra organ
Receptorer nikotin , muskarin
Agonister nikotin , muskarin , kolinesterashämmare
Antagonister tubokurarin , atropin
Föregångare kolin , acetyl-CoA
Biosyntes kolinacetyltransferas
Ämnesomsättning acetylkolinesteras
Identifierare
  • 2-Acetoxi- N , N , N -trimetyletanamin
CAS-nummer
PubChem CID
IUPHAR/BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
E-nummer E1001(i) (ytterligare kemikalier) Edit this at Wikidata
CompTox Dashboard ( EPA )
ECHA InfoCard 100.000.118 Edit this at Wikidata
Kemiska och fysikaliska data
Formel C7H16NO2 _ _ _ _ _ _
Molar massa 146,210 g·mol -1

Acetylkolin ( ACh ) är en organisk kemikalie som fungerar i hjärnan och kroppen hos många typer av djur (inklusive människor) som en neurotransmittor . Dess namn kommer från dess kemiska struktur: det är en ester av ättiksyra och kolin . Delar i kroppen som använder eller påverkas av acetylkolin kallas kolinerga . Ämnen som ökar eller minskar den totala aktiviteten av det kolinerga systemet kallas kolinergika respektive antikolinergika .

Acetylkolin är signalsubstansen som används vid den neuromuskulära korsningen - med andra ord är det kemikalien som motorneuroner i nervsystemet frigör för att aktivera muskler. Denna egenskap innebär att läkemedel som påverkar kolinerga system kan ha mycket farliga effekter, allt från förlamning till kramper. Acetylkolin är också en signalsubstans i det autonoma nervsystemet , både som en inre sändare för det sympatiska nervsystemet och som slutprodukt som frisätts av det parasympatiska nervsystemet . Acetylkolin är den primära signalsubstansen i det parasympatiska nervsystemet.

I hjärnan fungerar acetylkolin som en neurotransmittor och som en neuromodulator . Hjärnan innehåller ett antal kolinerga områden, vart och ett med distinkta funktioner; som att spela en viktig roll i upphetsning, uppmärksamhet, minne och motivation.

Acetylkolin har också hittats i celler av icke-neuralt ursprung såväl som i mikrober. Nyligen har enzymer relaterade till dess syntes, nedbrytning och cellulärt upptag spårats tillbaka till tidiga ursprung för encelliga eukaryoter. Protistpatogenen Acanthamoeba spp. har visat bevis på närvaron av ACh, som ger tillväxt och proliferativa signaler via ett membran lokaliserat M1-muskarinreceptorhomolog.

Dels på grund av dess muskelaktiverande funktion, men också på grund av dess funktioner i det autonoma nervsystemet och hjärnan, utövar många viktiga läkemedel sin effekt genom att förändra den kolinerga transmissionen. Många gifter och toxiner som produceras av växter, djur och bakterier, såväl som kemiska nervämnen som Sarin , orsakar skada genom att inaktivera eller hyperaktivera muskler genom deras inverkan på den neuromuskulära övergången. Läkemedel som verkar på muskarina acetylkolinreceptorer, såsom atropin , kan vara giftiga i stora mängder, men i mindre doser används de vanligtvis för att behandla vissa hjärtsjukdomar och ögonproblem. Skopolamin , eller difenhydramin , som huvudsakligen verkar på muskarina receptorer i hjärnan, kan orsaka delirium , hallucinationer och minnesförlust . De beroendeframkallande egenskaperna hos nikotin härrör från dess effekter på nikotinacetylkolinreceptorer i hjärnan.

Kemi

Acetylkolin är en kolinmolekyl som har acetylerats vid syreatomen . På grund av den laddade ammoniumgruppen penetrerar inte acetylkolin lipidmembran. På grund av detta, när molekylen introduceras externt, stannar den kvar i det extracellulära utrymmet och för närvarande anses det att molekylen inte passerar genom blod-hjärnbarriären.

Biokemi

Acetylkolin syntetiseras i vissa neuroner av enzymet kolinacetyltransferas från föreningarna kolin och acetyl-CoA . Kolinerga neuroner kan producera ACh. Ett exempel på ett centralt kolinergt område är nucleus basalis av Meynert i den basala framhjärnan. Enzymet acetylkolinesteras omvandlar acetylkolin till de inaktiva metaboliterna kolin och acetat . Detta enzym finns i överflöd i synapspalten, och dess roll i att snabbt rensa fritt acetylkolin från synapsen är avgörande för korrekt muskelfunktion. Vissa neurotoxiner verkar genom att hämma acetylkolinesteras, vilket leder till överskott av acetylkolin vid den neuromuskulära korsningen , vilket orsakar förlamning av de muskler som behövs för att andas och stoppar hjärtslagen.

Funktioner

Acetylkolinväg.

Acetylkolin fungerar i både det centrala nervsystemet (CNS) och det perifera nervsystemet (PNS). I CNS stödjer kolinerga projektioner från den basala framhjärnan till hjärnbarken och hippocampus de kognitiva funktionerna i dessa målområden. I PNS aktiverar acetylkolin muskler och är en viktig signalsubstans i det autonoma nervsystemet.

Cellulära effekter

Huvudartikel: Acetylkolinreceptor
Acetylkolinbearbetning i en synaps. Efter frisättning bryts acetylkolin ned av enzymet acetylkolinesteras .

Liksom många andra biologiskt aktiva substanser utövar acetylkolin sina effekter genom att binda till och aktivera receptorer som finns på cellytan. Det finns två huvudklasser av acetylkolinreceptorer, nikotin och muskarin . De är uppkallade efter kemikalier som selektivt kan aktivera varje typ av receptor utan att aktivera den andra: muskarin är en förening som finns i svampen Amanita muscaria ; nikotin finns i tobak.

Nikotinacetylkolinreceptorer är ligandstyrda jonkanaler permeabla för natrium- , kalium- och kalciumjoner . Med andra ord är de jonkanaler inbäddade i cellmembran, som kan växla från ett stängt till ett öppet tillstånd när acetylkolin binder till dem; i öppet tillstånd låter de joner passera igenom. Nikotinreceptorer finns i två huvudtyper, känd som muskeltyp och neuronaltyp. Muskeltypen kan selektivt blockeras av curare , den neuronala typen av hexametonium . Huvudplatsen för muskeltypreceptorer är på muskelceller, som beskrivs mer i detalj nedan. Receptorer av neuronaltyp finns i autonoma ganglier (både sympatiska och parasympatiska) och i det centrala nervsystemet.

Muskarina acetylkolinreceptorer har en mer komplex mekanism och påverkar målceller över en längre tidsram. Hos däggdjur har fem subtyper av muskarina receptorer identifierats, märkta M1 till M5. Alla fungerar som G-proteinkopplade receptorer , vilket betyder att de utövar sina effekter via ett andra budbärarsystem . Ml-, M3- och M5-subtyperna är Gq- kopplade ; de ökar intracellulära nivåer av IP 3 och kalcium genom att aktivera fosfolipas C . Deras effekt på målceller är vanligtvis exciterande. M2- och M4-subtyperna är Gi / Go - kopplade; de minskar intracellulära nivåer av cAMP genom att hämma adenylatcyklas . Deras effekt på målceller är vanligtvis hämmande. Muskarina acetylkolinreceptorer finns i både det centrala nervsystemet och det perifera nervsystemet i hjärtat, lungorna, övre mag-tarmkanalen och svettkörtlarna.

Neuromuskulära förbindelsen

Muskler drar ihop sig när de får signaler från motorneuroner. Den neuromuskulära förbindelsen är platsen för signalutbytet. Stegen i denna process hos ryggradsdjur sker enligt följande: (1) Aktionspotentialen når axonterminalen. (2) Kalciumjoner strömmar in i axonterminalen. (3) Acetylkolin frisätts i den synaptiska klyftan . (4) Acetylkolin binder till postsynaptiska receptorer. (5) Denna bindning gör att jonkanaler öppnas och låter natriumjoner flöda in i muskelcellen. (6) Flödet av natriumjoner över membranet in i muskelcellen genererar en aktionspotential som inducerar muskelkontraktion. Etiketter: A: Motorneuron axon B: Axon terminal C: Synaptisk klyfta D: Muskelcell E: Del av en myofibril
Huvudartikel: Neuromuskulär junction

Acetylkolin är det ämne som nervsystemet använder för att aktivera skelettmuskler , en sorts tvärstrimmig muskel. Dessa är musklerna som används för alla typer av frivilliga rörelser, i motsats till glatt muskelvävnad , som är involverad i en rad ofrivilliga aktiviteter som rörelse av mat genom mag-tarmkanalen och sammandragning av blodkärl. Skelettmusklerna styrs direkt av motorneuroner som finns i ryggmärgen eller, i några få fall, hjärnstammen . Dessa motorneuroner skickar sina axoner genom motoriska nerver , från vilka de kommer ut för att ansluta till muskelfibrer vid en speciell typ av synaps som kallas den neuromuskulära korsningen .

När en motorneuron genererar en aktionspotential färdas den snabbt längs nerven tills den når den neuromuskulära korsningen, där den initierar en elektrokemisk process som gör att acetylkolin frigörs i utrymmet mellan den presynaptiska terminalen och muskelfibern. Acetylkolinmolekylerna binder sedan till nikotiniska jonkanalreceptorer på muskelcellsmembranet, vilket gör att jonkanalerna öppnas. Natriumjoner flödar sedan in i muskelcellen och initierar en sekvens av steg som slutligen producerar muskelkontraktion .

Faktorer som minskar frisättningen av acetylkolin (och därigenom påverkar kalciumkanalerna av P-typ ):

  1. Antibiotika ( clindamycin , polymyxin )
  2. Magnesium: motverkar kalciumkanaler av P-typ
  3. Hypokalcemi
  4. Antikonvulsiva medel
  5. Diuretika ( furosemid )
  6. Eaton-Lamberts syndrom : hämmar kalciumkanaler av P-typ
  7. Myasthenia gravis
  8. Botulinumtoxin : hämmar SNARE-proteiner

Kalciumkanalblockerare (nifedipin, diltiazem) påverkar inte P-kanalerna. Dessa läkemedel påverkar kalciumkanaler av L-typ .

Autonoma nervsystemet

Komponenter och kopplingar i det parasympatiska nervsystemet .

Det autonoma nervsystemet styr ett brett spektrum av ofrivilliga och omedvetna kroppsfunktioner. Dess huvudgrenar är det sympatiska nervsystemet och det parasympatiska nervsystemet . I stort sett är det sympatiska nervsystemets funktion att mobilisera kroppen för handling; frasen som ofta åberopas för att beskriva det är fight-or-flight . Det parasympatiska nervsystemets funktion är att försätta kroppen i ett tillstånd som främjar vila, regenerering, matsmältning och reproduktion; frasen som ofta åberopas för att beskriva den är "vila och smälta" eller "fodra och föda upp". Båda dessa ovannämnda system använder acetylkolin, men på olika sätt.

På en schematisk nivå är de sympatiska och parasympatiska nervsystemen båda organiserade på i huvudsak samma sätt: preganglioniska neuroner i det centrala nervsystemet skickar projektioner till neuroner belägna i autonoma ganglier, som skickar utprojektioner till praktiskt taget varje vävnad i kroppen. I båda grenarna använder de interna förbindelserna, projektionerna från det centrala nervsystemet till de autonoma ganglierna, acetylkolin som en signalsubstans för att innervera (eller excitera) ganglieneuroner. I det parasympatiska nervsystemet frisätter utgångsanslutningarna, projektionerna från ganglieneuroner till vävnader som inte tillhör nervsystemet, också acetylkolin men verkar på muskarina receptorer. I det sympatiska nervsystemet frisätter utgångsanslutningarna huvudsakligen noradrenalin , även om acetylkolin frisätts vid några få punkter, såsom den sudomotoriska innerveringen av svettkörtlarna.

Direkta vaskulära effekter

Acetylkolin i serumet utövar en direkt effekt på vaskulär tonus genom att binda till muskarina receptorer som finns på vaskulärt endotel . Dessa celler svarar genom att öka produktionen av kväveoxid , vilket signalerar den omgivande glatta muskulaturen att slappna av, vilket leder till vasodilatation .

Centrala nervsystemet

Mikrofotografi av nucleus basalis (av Meynert), som producerar acetylkolin i CNS. LFB-HE fläck .

I det centrala nervsystemet har ACh en mängd olika effekter på plasticitet, upphetsning och belöning . ACh har en viktig roll för att förbättra vakenhet när vi vaknar, för att upprätthålla uppmärksamhet och i inlärning och minne.

Skador på det kolinerga (acetylkolin-producerande) systemet i hjärnan har visat sig vara associerat med minnesbrist i samband med Alzheimers sjukdom . ACh har också visat sig främja REM- sömn.

I hjärnstammen härstammar acetylkolin från Pedunculopontine nucleus och laterodorsal tegmental nucleus, gemensamt känd som meso pontine tegmentum area eller pontomesencephalotegmental complex. I den basala framhjärnan kommer den från den basala kärnan i Meynert och den mediala septalkärnan :

Dessutom fungerar ACh som en viktig intern transmitter i striatum, som är en del av basalganglierna . Det frisätts av kolinerga interneuroner . Hos människor, icke-mänskliga primater och gnagare svarar dessa interneuroner på framträdande miljöstimuli med svar som är tidsmässigt anpassade till svaren från dopaminerga neuroner i substantia nigra .

Minne

Acetylkolin har varit inblandat i inlärning och minne på flera sätt. Det antikolinerga läkemedlet, skopolamin , försämrar förvärvet av ny information hos människor och djur. Hos djur försämrar avbrott i tillförseln av acetylkolin till neocortex inlärningen av enkla diskrimineringsuppgifter, jämförbara med inhämtande av faktainformation och avbrott i tillförseln av acetylkolin till hippocampus och angränsande kortikala områden ger glömska, jämförbar med anterograd amnesi hos människor .

Sjukdomar och störningar

Myasthenia gravis

Sjukdomen myasthenia gravis , kännetecknad av muskelsvaghet och trötthet, uppstår när kroppen på ett olämpligt sätt producerar antikroppar mot acetylkolin nikotinreceptorer, och därmed hämmar korrekt acetylkolin signalöverföring. Med tiden förstörs motorändplattan. Läkemedel som kompetitivt hämmar acetylkolinesteras (t.ex. neostigmin, fysostigmin eller främst pyridostigmin) är effektiva vid behandling av symtomen på denna störning. De ger endogent frisatt acetylkolin mer tid att interagera med sin respektive receptor innan de inaktiveras av acetylkolinesteras i synapspaltan (utrymmet mellan nerv och muskel).

Farmakologi

Att blockera, hindra eller efterlikna verkan av acetylkolin har många användningsområden inom medicin. Läkemedel som verkar på acetylkolinsystemet är antingen agonister till receptorerna, som stimulerar systemet, eller antagonister som hämmar det. Acetylkolinreceptoragonister och -antagonister kan antingen ha en effekt direkt på receptorerna eller utöva sina effekter indirekt, t.ex. genom att påverka enzymet acetylkolinesteras , som bryter ned receptorliganden. Agonister ökar nivån av receptoraktivering; antagonister minskar det.

Acetylkolin i sig har inte terapeutiskt värde som läkemedel för intravenös administrering på grund av dess mångfacetterade verkan (icke-selektiv) och snabba inaktivering av kolinesteras. Det används dock i form av ögondroppar för att orsaka sammandragning av pupillen vid kataraktoperation, vilket underlättar snabb återhämtning efter operationen.

Nikotinreceptorer

Huvudartikel: Nikotinreceptor

Nikotin binder till och aktiverar nikotinacetylkolinreceptorer och härmar effekten av acetylkolin på dessa receptorer. ACh öppnar en Na + -kanal vid bindning så att Na + rinner in i cellen. Detta orsakar en depolarisering och resulterar i en excitatorisk postsynaptisk potential. Således är ACh exciterande på skelettmuskulaturen; den elektriska responsen är snabb och kortlivad. Curares är pilgifter, som verkar på nikotinreceptorer och har använts för att utveckla kliniskt användbara terapier.

Muskarina receptorer

Huvudartikel: Muskarin receptor

Muskarina receptorer bildar G-proteinkopplade receptorkomplex i cellmembranen hos neuroner och andra celler. Atropin är en icke-selektiv kompetitiv antagonist med acetylkolin vid muskarina receptorer.

Kolinesterashämmare

Huvudartikel: Kolinesterashämmare

Många ACh-receptoragonister verkar indirekt genom att hämma enzymet acetylkolinesteras . Den resulterande ansamlingen av acetylkolin orsakar kontinuerlig stimulering av muskler, körtlar och centrala nervsystemet, vilket kan resultera i dödliga kramper om dosen är hög.

De är exempel på enzyminhibitorer och ökar effekten av acetylkolin genom att fördröja dess nedbrytning; vissa har använts som nervmedel ( Sarin och VX nervgas) eller bekämpningsmedel ( organofosfater och karbamaterna ). Många toxiner och gifter som produceras av växter och djur innehåller också kolinesterashämmare. Vid klinisk användning administreras de i låga doser för att vända effekten av muskelavslappnande medel , för att behandla myasthenia gravis och för att behandla symtom på Alzheimers sjukdom ( rivastigmin , som ökar kolinerg aktivitet i hjärnan).

Syntesinhibitorer

Organiska kvicksilverföreningar , såsom metylkvicksilver , har en hög affinitet för sulfhydrylgrupper , vilket orsakar dysfunktion av enzymet kolinacetyltransferas. Denna hämning kan leda till acetylkolinbrist och kan få konsekvenser för motoriken.

Släpp inhibitorer

Botulinumtoxin (Botox) verkar genom att undertrycka frisättningen av acetylkolin, medan giftet från en svart änkaspindel ( alfa-latrotoxin) har den omvända effekten. ACh-hämning orsakar förlamning . När man blir biten av en svart änkaspindel upplever man slöseri med ACh-förråd och musklerna börjar dra ihop sig. Om och när förråden är slut uppstår förlamning .

Jämförande biologi och evolution

Acetylkolin används av organismer inom alla livets domäner för en mängd olika ändamål. Man tror att kolin, en prekursor till acetylkolin, användes av encelliga organismer för miljarder år sedan [ citat behövs ] för att syntetisera cellmembranfosfolipider. Efter utvecklingen av kolintransportörer banade överflödet av intracellulär kolin vägen för kolin att införlivas i andra syntetiska vägar, inklusive acetylkolinproduktion. Acetylkolin används av bakterier, svampar och en mängd andra djur. Många av användningarna av acetylkolin är beroende av dess verkan på jonkanaler via GPCR som membranproteiner.

De två huvudtyperna av acetylkolinreceptorer, muskarin- och nikotinreceptorer, har konvergent utvecklats för att vara känsliga för acetylkolin. Detta betyder att i stället för att ha utvecklats från en gemensam homolog, utvecklades dessa receptorer från separata receptorfamiljer. Det uppskattas att nikotinreceptorfamiljen går tillbaka längre än 2,5 miljarder år. På samma sätt tros muskarina receptorer ha avvikit från andra GPCR för minst 0,5 miljarder år sedan. Båda dessa receptorgrupper har utvecklat många subtyper med unika ligandaffiniteter och signalmekanismer. Mångfalden av receptortyperna gör det möjligt för acetylkolin att skapa olika svar beroende på vilka receptortyper som aktiveras, och möjliggöra för acetylkolin att dynamiskt reglera fysiologiska processer. ACh-receptorer är relaterade till 5-HT3 ( serotonin ), GABA och glycinreceptorer , både i sekvens och struktur, vilket starkt tyder på att de har ett gemensamt evolutionärt ursprung.

Historia

År 1867 löste Adolf von Baeyer strukturerna för kolin och acetylkolin och syntetiserade dem båda, hänvisade till det senare som " acetylneurin " i studien. Kolin är en prekursor för acetylkolin. Det är därför Frederick Walker Mott och William Dobinson Halliburton noterade 1899 att kolininjektioner minskade blodtrycket hos djur. Acetylkolin noterades först för att vara biologiskt aktivt 1906, när Reid Hunt (1870–1948) och René de M. Taveau fann att det sänkte blodtrycket i exceptionellt små doser.

1914 var Arthur J. Ewins den förste att utvinna acetylkolin från naturen. Han identifierade det som blodtryckssänkande förorening från vissa Claviceps purpurea ergotextrakt , på begäran av Henry Hallett Dale . Senare 1914 beskrev Dale effekterna av acetylkolin vid olika typer av perifera synapser och noterade också att det sänkte blodtrycket hos katter via subkutana injektioner även vid doser på ett nanogram .

Konceptet med neurotransmittorer var okänt fram till 1921, då Otto Loewi noterade att vagusnerven utsöndrade ett ämne som hämmade hjärtmuskeln medan han arbetade som professor vid universitetet i Graz . Han kallade det vagusstoff ("vagussubstans"), noterade att det var en strukturell analog av kolin och misstänkte att det var acetylkolin. 1926 drog Loewi och E. Navratil slutsatsen att föreningen förmodligen är acetylkolin, eftersom vagusstoff och syntetisk acetylkolin förlorade sin aktivitet på liknande sätt när de kom i kontakt med vävnadslysat som innehöll acetylkolinnedbrytande enzymer (nu kända för att vara kolinesteraser ). Denna slutsats accepterades allmänt. Senare studier bekräftade acetylkolins funktion som neurotransmittor.

1936 delade HH Dale och O. Loewi på Nobelpriset i fysiologi eller medicin för sina studier av acetylkolin och nervimpulser.

Se även

Specifika referenser

Allmän bibliografi

externa länkar

Hämtad från " https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Acetylcholine&oldid=1139757955 "