Acetylkolinesteras

"ACHE" omdirigerar hit. För annan användning, se Ache .

Ej att förväxla med kolinesteras eller kolinacetyltransferas .

acetylkolinesteras
Acetylkolinesteras katalyserar hydrolysen av acetylkolin till acetatjoner och kolin
Identifierare
EG nr.	3.1.1.7
CAS-nr.	9000-81-1
Databaser
IntEnz	IntEnz-vy
BRENDA	BRENDA inträde
ExPASy	NiceZyme-vy
KEGG	KEGG inträde
MetaCyc	Metabolisk väg
PRIAM	profil
PDB- strukturer	RCSB PDB PDBe PDB summa
Genontologi	AmiGO / QuickGO
Sök PMC artiklar PubMed artiklar NCBI proteiner

VÄRK
Tillgängliga strukturer PDB Ortologisk sökning: Lista över PDB-id-koder
Identifierare
	, AChE, acetylhydrolas, acetylkolinesteras (Yt-blodgrupp), ACEE, ARN-YT, acetylkolinesteras (Cartwright-blodgrupp), äkta kolinesteras (daterad synonym)
Externa ID :n
Genplacering ( Human ) Chr. Band Start Slutet
Genplacering ( Mus ) Chr. Band Start Slutet
RNA uttrycksmönster Bgee Mänsklig Mus (ortolog) BioGPS
Genontologi Molekylär funktion Cellkomponent Biologisk process Källor: Amigo / QuickGO
Ortologer Arter Mänsklig Mus Entrez Ensembl UniProt RefSeq (mRNA) RefSeq (protein) Plats (UCSC) PubMed -sökning
Wikidata
Visa/redigera människa Visa/redigera mus

Acetylkolinesteras ( HGNC -symbol ACHE ; EC 3.1.1.7; systematiskt namn acetylkolinacetylhydrolas ), även känd som AChE, AChase eller acetylhydrolas , är det primära kolinesteraset i kroppen. Det är ett enzym som katalyserar nedbrytningen av acetylkolin och vissa andra kolinestrar som fungerar som neurotransmittorer :

acetylkolin + _H2O = kolin + acetat

Det finns huvudsakligen vid neuromuskulära korsningar och i kemiska synapser av kolinergisk typ, där dess aktivitet tjänar till att avsluta synaptisk överföring . Det tillhör karboxyesterasfamiljen av enzymer. Det är det primära målet för hämning av organofosforföreningar som nervmedel och bekämpningsmedel .

Enzymstruktur och mekanism

En verkningsmekanism

AChE är ett hydrolas som hydrolyserar kolinestrar. Den har en mycket hög katalytisk aktivitet - varje molekyl av AChE bryter ner cirka 25 000 molekyler acetylkolin (ACh) per sekund, och närmar sig gränsen som tillåts av diffusion av substratet . Det aktiva stället för AChE innefattar 2 underställen - det anjoniska stället och det esteratiska understället. Strukturen och verkningsmekanismen för AChE har klarlagts från enzymets kristallstruktur.

Den anjoniska subplatsen rymmer den positiva kvaternära aminen av acetylkolin såväl som andra katjoniska substrat och inhibitorer . De katjoniska substraten är inte bundna av en negativt laddad aminosyra i det anjoniska stället, utan genom interaktion av 14 aromatiska rester som kantar ravinen som leder till det aktiva stället. Alla 14 aminosyrorna i den aromatiska ravinen är mycket konserverade över olika arter. Bland de aromatiska aminosyrorna tryptofan 84 kritisk och dess substitution med alanin resulterar i en 3000-faldig minskning av reaktiviteten. Klyftan penetrerar halvvägs genom enzymet och är ungefär 20 ångström lång. Det aktiva stället är beläget 4 ångström från botten av molekylen.

Det esteratiska understället, där acetylkolin hydrolyseras till acetat och kolin, innehåller den katalytiska triaden av tre aminosyror: serin 203, histidin 447 och glutamat 334. Dessa tre aminosyror liknar triaden i andra serinproteaser förutom att glutamatet är tredje medlem snarare än aspartat . Dessutom har triaden motsatt kiralitet till andra proteaser. Hydrolysreaktionen av karboxylestern leder till bildandet av ett acylenzym och fri kolin . Sedan genomgår acyl-enzymet nukleofil attack av en vattenmolekyl, assisterad av histidin 440-gruppen, frigör ättiksyra och regenererar det fria enzymet.

Biologisk funktion

Under neurotransmission frigörs ACh från den presynaptiska neuronen till den synaptiska klyftan och binder till ACh-receptorer på det postsynaptiska membranet och vidarebefordrar signalen från nerven. AChE, också beläget på det postsynaptiska membranet, avslutar signalöverföringen genom att hydrolysera ACh. Den frigjorda kolinen tas upp igen av den presynaptiska neuronen och ACh syntetiseras genom att kombineras med acetyl-CoA genom verkan av kolinacetyltransferas .

Ett kolinomimetiskt läkemedel stör denna process genom att fungera som en kolinerg neurotransmittor som är ogenomtränglig för acetylkolinesteras lyserande verkan.

Sjukdomsrelevans

Huvudartikel: Acetylkolinesterashämmare

Läkemedel eller toxiner som hämmar AChE leder till kvarstående höga koncentrationer av ACh i synapser, vilket leder till ökad kolinerg signalering i det centrala nervsystemet , autonoma ganglier och neuromuskulära förbindelser .

Mekanism för inhibitorer av AChE

Irreversibla hämmare av AChE kan leda till muskelförlamning , kramper, luftrörskonstriktion och död genom kvävning . Organofosfater (OP), estrar av fosforsyra, är en klass av irreversibla AChE-hämmare. Klyvning av OP genom AChE lämnar en fosforylgrupp i det esteratiska stället, som är långsam att hydrolyseras (i storleksordningen dagar) och kan bindas kovalent . Irreversibla AChE-hämmare har använts i insekticider (t.ex. malation ) och nervgaser för kemisk krigföring (t.ex. Sarin och Soman ). Karbamater , estrar av N-metylkarbaminsyra, är AChE-hämmare som hydrolyserar på timmar och har använts för medicinska ändamål (t.ex. fysostigmin för behandling av glaukom ). Reversibla inhibitorer upptar det esteratiska stället under korta tidsperioder (sekunder till minuter) och används för att behandla en rad sjukdomar i centrala nervsystemet. Tetrahydroaminoakridin (THA) och donepezil är FDA-godkända för att förbättra kognitiv funktion vid Alzheimers sjukdom . Rivastigmin används också för att behandla Alzheimers och Lewy-kroppsdemens , och pyridostigminbromid används för att behandla myasthenia gravis .

En endogen hämmare av AChE i neuroner är Mir-132 mikroRNA , som kan begränsa inflammation i hjärnan genom att tysta uttrycket av detta protein och tillåta ACh att verka antiinflammatoriskt.

Det har också visat sig att den huvudsakliga aktiva ingrediensen i cannabis, tetrahydrocannabinol , är en konkurrerande hämmare av acetylkolinesteras.

Distribution

AChE finns i många typer av ledande vävnader: nerv och muskel, centrala och perifera vävnader, motoriska och sensoriska fibrer samt kolinerga och icke-kolinerga fibrer. Aktiviteten hos AChE är högre i motorneuroner än i sensoriska neuroner.

Acetylkolinesteras finns också på de röda blodkropparnas membran , där olika former utgör Yt-blodgruppsantigener . Acetylkolinesteras finns i flera molekylära former, som har liknande katalytiska egenskaper, men skiljer sig i sin oligomera sammansättning och sätt att fästa på cellytan.

AChE-genen

Hos däggdjur kodas acetylkolinesteras av en enda AChE-gen medan vissa ryggradslösa djur har flera acetylkolinesterasgener. Observera att högre ryggradsdjur också kodar för en närbesläktad paralog BCHE (butyrylkolinesteras) med 50 % aminosyraidentitet med ACHE. Mångfalden i de transkriberade produkterna från den enda däggdjursgenen uppstår från alternativ mRNA-splitsning och post-translationella associationer av katalytiska och strukturella subenheter. Det finns tre kända former: T (svans), R (genomläst) och H (hydrofob).

AChE _T

Den huvudsakliga formen av acetylkolinesteras som finns i hjärna, muskler och andra vävnader, känd som den hydrofila arten, som bildar disulfidkopplade oligomerer med kollagen- eller lipidinnehållande strukturella subenheter. I de neuromuskulära förbindelserna uttrycks AChE i asymmetrisk form som associeras med ColQ eller subenhet. I det centrala nervsystemet är det associerat med PRiMA som står för Proline Rich Membrane anchor för att bilda symmetrisk form. I båda fallen tjänar ColQ- eller PRiMA-ankaret till att upprätthålla enzymet i den intercellulära korsningen, ColQ för den neuromuskulära korsningen och PRiMA för synapser.

AChE _H

Den andra, alternativt splitsade formen uttryckt primärt i erytroida vävnader, skiljer sig vid C-terminalen och innehåller en klyvbar hydrofob peptid med ett PI-förankringsställe . Det associeras med membran genom fosfoinositid (PI) delarna tillsatta post-translationellt.

AChE _R

Den tredje typen har hittills endast hittats i Torpedo sp. och möss även om det finns hypoteser hos andra arter. Det tros vara inblandat i stressreaktionen och, möjligen, inflammation.

Nomenklatur

De nomenklaturella variationerna av ACHE och av kolinesteraser diskuteras generellt i Cholinesterase § Typer och nomenklatur .

Inhibitorer

Huvudartikel: Acetylkolinesterashämmare

För acetylkolinesteras (AChE) är reversibla inhibitorer de som inte irreversibelt binder till och deaktiverar AChE. Läkemedel som reversibelt hämmar acetylkolinesteras undersöks som behandlingar för bland annat Alzheimers sjukdom och myasthenia gravis . Exempel inkluderar takrin och donepezil .

Exponering för acetylkolinesterashämmare är en av flera studerade förklaringar till de kroniska kognitiva symtom veteraner uppvisade efter att ha återvänt från Gulfkriget . Soldater doserades med AChEI pyridostigminbromid (PB) som skydd mot nervgiftsvapen. Genom att studera acetylkolinnivåer med hjälp av mikrodialys och HPLC -ECD, fastställde forskare vid University of South Carolina School of Medicine att PB, i kombination med ett stresselement, kan leda till kognitiva svar.

• Fytocannabinoider
  • Cannabidiol
  • Δ8- tetrahydrocannabinol
  • Cannabigerol
  • Cannabigerolsyra _
  • Ccannabicitran
  • Ccannabidivarin
  • Cannabichromene
  • Cannabinol

Se även

•  Biologiportal
• Kolinesteraser

Vidare läsning

•   Silman I, Futerman AH (1988). "Moder för fastsättning av acetylkolinesteras till ytmembranet" . Eur. J. Biochem . 170 (1–2): 11–22. doi : 10.1111/j.1432-1033.1987.tb13662.x . PMID 3319614 .
•    Sussman JL, Harel M, Frolow F, Oefner C, Goldman A, Toker L, Silman I (1991). "Atomstruktur av acetylkolinesteras från Torpedo californica: ett prototypiskt acetylkolinbindande protein". Vetenskap . 253 (5022): 872–9. Bibcode : 1991Sci...253..872S . doi : 10.1126/science.1678899 . PMID 1678899 . S2CID 28833513 .
•    Soreq H, Seidman S (2001). "Acetylkolinesteras - nya roller för en gammal skådespelare". Naturrecensioner Neurovetenskap . 2 (4): 294–302. doi : 10.1038/35067589 . PMID 11283752 . S2CID 5947744 .
•   Shen T, Tai K, Henchman RH, McCammon JA (2003). "Molekylär dynamik av acetylkolinesteras". Enl. Chem. Res . 35 (6): 332–40. doi : 10.1021/ar010025i . PMID 12069617 .
•   Pakaski M, Kasa P (2003). "Roll av acetylkolinesterashämmare i metabolismen av amyloidprekursorprotein". Aktuella läkemedelsmål. CNS och neurologiska störningar . 2 (3): 163–71. doi : 10.2174/1568007033482869 . PMID 12769797 .
•    Meshorer E, Soreq H (2006). "Dyder och elände med AChE alternativ splitsning i stressrelaterade neuropatologier". Trender Neurosci . 29 (4): 216–24. doi : 10.1016/j.tins.2006.02.005 . PMID 16516310 . S2CID 18983474 .
•   Ehrlich G, Viegas-Pequignot E, Ginzberg D, Sindel L, Soreq H, Zakut H (1992). "Kartering av den humana acetylkolinesterasgenen till kromosom 7q22 genom fluorescerande in situ hybridisering kopplad med selektiv PCR-amplifiering från en somatisk hybridcellpanel och kromosomsorterade DNA-bibliotek". Genomik . 13 (4): 1192–7. doi : 10.1016/0888-7543(92)90037-S . PMID 1380483 .
•   Spring FA, Gardner B, Anstee DJ (1992). "Bevis på att antigenerna i Yt-blodgruppssystemet är lokaliserade på human erytrocyt acetylkolinesteras" . Blod . 80 (8): 2136–41. doi : 10.1182/blod.V80.8.2136.2136 . PMID 1391965 .
•   Shafferman A, Kronman C, Flashner Y, Leitner M, Grosfeld H, Ordentlich A, Gozes Y, Cohen S, Ariel N, Barak D (1992). "Mutagenes av humant acetylkolinesteras. Identifiering av rester involverade i katalytisk aktivitet och i polypeptidveckning" . J. Biol. Chem . 267 (25): 17640–8. doi : 10.1016/S0021-9258(19)37091-7 . PMID 1517212 .
•    Getman DK, Eubanks JH, Camp S, Evans GA, Taylor P (1992). "Den mänskliga genen som kodar för acetylkolinesteras är belägen på den långa armen av kromosom 7" . Am. J. Hum. Genet . 51 (1): 170–7. PMC 1682883 . PMID 1609795 .
•   Li Y, Camp S, Rachinsky TL, Getman D, Taylor P (1992). "Genstruktur av däggdjursacetylkolinesteras. Alternativa exoner dikterar vävnadsspecifikt uttryck" . J. Biol. Chem . 266 (34): 23083–90. doi : 10.1016/S0021-9258(18)54466-5 . PMID 1744105 .
•   Velan B, Grosfeld H, Kronman C, Leitner M, Gozes Y, Lazar A, Flashner Y, Marcus D, Cohen S, Shafferman A (1992). "Effekten av eliminering av intersubunit-disulfidbindningar på aktiviteten, sammansättningen och utsöndringen av rekombinant humant acetylkolinesteras. Uttryck av acetylkolinesteras Cys-580----Ala mutant" . J. Biol. Chem . 266 (35): 23977–84. doi : 10.1016/S0021-9258(18)54380-5 . PMID 1748670 .
•    Soreq H, Ben-Aziz R, Prody CA, Seidman S, Gnatt A, Neville L, Lieman-Hurwitz J, Lev-Lehman E, Ginzberg D, Lipidot-Lifson Y (1991). "Molekylär kloning och konstruktion av den kodande regionen för humant acetylkolinesteras avslöjar en G+C-rik attenuerande struktur" . Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 87 (24): 9688–92. Bibcode : 1990PNAS...87.9688S . doi : 10.1073/pnas.87.24.9688 . PMC 55238 . PMID 2263619 .
•    Chhajlani V, Derr D, Earles B, Schmell E, August T (1989). "Rening och partiell aminosyrasekvensanalys av humant erytrocytacetylkolinesteras" . FEBS Lett . 247 (2): 279–82. doi : 10.1016/0014-5793(89)81352-3 . PMID 2714437 . S2CID 41843002 .
•    Lapidot-Lifson Y, Prody CA, Ginzberg D, Meytes D, Zakut H, Soreq H (1989). "Koamplifiering av humana acetylkolinesteras- och butyrylkolinesterasgener i blodceller: korrelation med olika leukemier och onormal megakaryocytopoiesis" . Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 86 (12): 4715–9. Bibcode : 1989PNAS...86.4715L . doi : 10.1073/pnas.86.12.4715 . PMC 287342 . PMID 2734315 .
•   Bazelyansky M, Robey E, Kirsch JF (1986). "Fraktionell diffusionsbegränsad komponent av reaktioner katalyserade av acetylkolinesteras". Biokemi . 25 (1): 125–30. doi : 10.1021/bi00349a019 . PMID 3954986 .
•    Gaston SM, Marchase RB, Jakoi ER (1982). "Hjärnligatin: ett membranlektin som binder acetylkolinesteras". J. Cell. Biochem . 18 (4): 447–59. doi : 10.1002/jcb.1982.240180406 . PMID 7085778 . S2CID 22975039 .
•   Ordentlich A, Barak D, Kronman C, Ariel N, Segall Y, Velan B, Shafferman A (1995). "Bidrag av aromatiska delar av tyrosin 133 och av den anjoniska underplatsen tryptofan 86 till katalytisk effektivitet och allosterisk modulering av acetylkolinesteras" . J. Biol. Chem . 270 (5): 2082–91. doi : 10.1074/jbc.270.5.2082 . PMID 7836436 .
•   Maruyama K, Sugano S (1994). "Oligo-capping: en enkel metod för att ersätta lockstrukturen för eukaryota mRNA med oligoribonukleotider". Gene . 138 (1–2): 171–4. doi : 10.1016/0378-1119(94)90802-8 . PMID 8125298 .
•   Ben Aziz-Aloya R, Sternfeld M, Soreq H (1994). "Promotorelement och alternativ splitsning i den mänskliga ACHE-genen". Prog. Brain Res . 98 : 147–53. doi : 10.1016/s0079-6123(08)62392-4 . PMID 8248502 .
•    Massoulié J, Pezzementi L, Bon S, Krejci E, Vallette FM (1993). "Molekylär och cellulär biologi av kolinesteraser". Prog. Brain Res . 41 (1): 31–91. doi : 10.1016/0301-0082(93)90040-Y . PMID 8321908 . S2CID 21601586 .

externa länkar

• ATSDR-fallstudier i miljömedicin: Kolinesterashämmare, inklusive insekticider och kemisk krigföring nervagenser US Department of Health and Human Services
• Proteopedia acetylkolinesteras
• Proteopedia AChE_inhibitors_and_substrates
• Proteopedia AChE_inhibitors_and_substrates_(Del_II)
• Proteopedia AChE bivalenta hämmare AChE_bivalent_inhibitors AChE bivalenta hämmare
• Acetylkolinesteras: Ett underbart enzym - PDBe
• Acetylkolinesteras —RCSB PDB
• Human ACHE- genomplacering och ACHE- geninformationssida i UCSC Genome Browser .
• Översikt över all strukturell information som finns tillgänglig i det preliminära budgetförslaget för UniProt : P22303 (Humant acetylkolinesteras) på PDBe-KB .