Kinazolin

Kinazolin
Namn
	Föredraget IUPAC-namn Kinazolin
	Andra namn 1,3-diazanaftalen bensopyrimidin fenmiazinbenso-1,3-diazin
Identifierare
CAS-nummer	253-82-7 ;
3D-modell ( JSmol )	Interaktiv bild;
ChEBI	CHEBI:36621 ;
ChEMBL	ChEMBL301359 ;
ChemSpider	8855 ;
ECHA InfoCard	100.005.424
EG-nummer	205-965-3;
PubChem CID	9210;
UNII	UB9QUR18NL ;
CompTox Dashboard ( EPA )	DTXSID7075214 ;
	InChI InChI=1S/C8H6N2/c1-2-4-8-7(3-1)5-9-6-10-8/h1-6H Nyckel: JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N ; InChI=1/C8H6N2/c1-2-4-8-7(3-1)5-9-6-10-8/h1-6H Nyckel: JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYAV ;
	LEDER c1ccc2c(c1)cncn2;
Egenskaper
Kemisk formel	C8H6N2 _ _ _ _ _
Molar massa	130,150 g·mol -1
Utseende	ljusgula kristaller
Densitet	1,351 g/cm3 , fast
Smältpunkt	48 °C (118 °F; 321 K)
Kokpunkt	243 °C (469 °F; 516 K)
Vattenlöslighet	Löslig
Surhet (p K a )	3,51
Strukturera
Dipolmoment	2.2 D
Faror
	Arbetsmiljö och hälsa (OHS/OSH):
Huvudsakliga faror	Irriterande
	GHS- märkning :
Piktogram
Signalord	Varning
Faroangivelser	H315 , H319 , H335
Skyddsangivelser	P261 , P264 , P271 , P280 , P302+P352 , P304+P340 , P305+P351+P338 , P312 , P321 , P332 + P313 , P337 +P313 , P337 + P323 3P , P 30 , P 5 1
Flampunkt	106 °C (223 °F; 379 K)
Säkerhetsdatablad (SDS)	Externt MSDS
	Om inte annat anges ges data för material i standardtillstånd (vid 25 °C [77 °F], 100 kPa). ( vad är ?) Infobox referenser

Kinazolin är _en_organisk förening med formeln _C8H6N2 . _ Det är en aromatisk heterocykel med en bicyklisk struktur bestående av två sammansmälta sexledade aromatiska ringar, en bensenring och en pyrimidinring . Det är ett ljusgult kristallint fast ämne som är lösligt i vatten. Även känd som 1,3-diazanaftalen, fick kinazolin sitt namn från att vara ett azaderivat av kinolin . Även om moderkinazolinmolekylen sällan nämns av sig själv i teknisk litteratur, har substituerade derivat syntetiserats för medicinska ändamål såsom antimalariamedel och anticancermedel. Kinazolin är en plan molekyl. Det är isomeriskt med de andra diazanaftalenerna i bensodiazinundergruppen : cinnolin , kinoxalin och ftalazin . Över 200 biologiskt aktiva kinazolin- och kinolinalkaloider identifieras.

Syntes

Framställning av 4-klorokinazolin och dess tosylhydrazid.

Syntesen av kinazolin rapporterades första gången 1895 av August Bischler och Lang genom dekarboxylering av 2-karboxiderivatet (kinazolin-2-karboxylsyra). 1903 Siegmund Gabriel syntesen av moderkinazolin från o -nitrobensylamin, som reducerades med vätejodid och röd fosfor till 2- aminobensylamin . Den reducerade mellanprodukten kondenserar med myrsyra för att ge dihydrokinazolin, som oxiderades till kinazolin.

Metoder har setts över. En effektiv väg till moderheterocykeln fortsätter via 4-klorderivatet till tosylhydraziden, som avlägsnas med bas.

Reaktioner

Hydrering och additionsreaktioner

Hydrering av kinazolinium.

Kinazolinprotonater (och metylater) vid N3. Protonering inducerar hydrering. Många svagt sura substrat adderas över C=N3-bindningen, dessa inkluderar vätecyanid , natriumbisulfit och metylketoner.

Hydrolys

I varm lösning hydrolyserar kinazolin under sura och alkaliska förhållanden till 2-aminobensaldehyd (eller produkter av dess självkondensation) och myrsyra och ammoniak/ammonium.

Elektrofil och nukleofil substitution

Pyrimidinringen motstår elektrofil substitution , även om 4-positionen är mer reaktiv än 2-positionen. I jämförelse är bensenringen mer mottaglig för elektrofil substitution. Ringpositionsordningen för reaktivitet är 8 > 6 > 5 > 7. 2- och 4-haloderivat av kinazolin genomgår undanträngning av nukleofiler, såsom piperidin.

Biologisk och farmakologisk betydelse

Gefitinib

I maj 2003 godkände US Food and Drug Administration (FDA) kinazolin gefitinib . Läkemedlet, producerat av AstraZeneca , är en hämmare av proteinkinaset från epidermal tillväxtfaktorreceptor (EGFR). Det binder till ATP-bindningsstället för EGFR, vilket inaktiverar den anti-apoptotiska Ras-signaltransduktionskaskaden och förhindrar ytterligare tillväxt av cancerceller.

Lapatinib

I mars 2007 godkändes GlaxoSmithKlines läkemedel lapatinib av amerikanska FDA för att behandla bröstcancer i framskridet stadium eller metastaserad bröstcancer i kombination med Roches capecitabin . Lapatinib eliminerar tillväxten av bröstcancerstamceller som orsakar tumörtillväxt. Bindningen av lapatinib till ATP-bindningsstället i EGFR och human epidermal tillväxtfaktorreceptor 2 (HER2) proteinkinasdomäner hämmar signalmekanismaktivering (genom reversibel, kompetitiv hämning).

Erlotinib

I maj 2013 godkändes erlotinib , ett läkemedel tillverkat av Astellas , av amerikanska FDA för att behandla NSCLC-patienter med tumörer orsakade av mutationer av EGFR. Bindningen av erlotinib till ATP-bindningsställena för EGFR-receptorerna förhindrar EGFR från att producera fosfotyrosinrester (på grund av kompetitiv hämning), vilket gör receptorn oförmögen att generera signalkaskader för att främja celltillväxt.

Afatinib

I juli 2013 godkände amerikanska FDA afatinib , ett läkemedel utvecklat av Boehringer Ingelheim , som en irreversibel, kompetitiv hämmare av HER2- och EGFR-kinaser. Även om afatinib uppvisar en liknande mekanism som laptinib där det fungerar som en irreversibel HER2- och EGFR-hämmare, har afatinib också visat aktivitet mot tyrosinkinaser som har blivit resistenta mot gefinitib och erlotinib.

Läkemedel som innehåller kinazolin
Gefitinib för behandling av icke-småcelligt lungkarcinom .
Lapatinib för behandling av avancerad eller metastaserad bröstcancer.
Erlotinib , ett antitumörmedel.
Afatinib för behandling av cancer som är resistenta mot gefinitib och erlotinib.

Se även