MMP3

MMP3
Protein MMP3 PDB 1b3d.png
Tillgängliga strukturer
PDB Ortologisk sökning:
Identifierare
, CHDS6, MMP-3, SL-1, STMY, STMY1, STR1, matrismetallopeptidas 3
Externa ID
:n EC-nummer
Ortologer
Arter Mänsklig Mus
Entrez
Ensembl
UniProt
RefSeq (mRNA)

RefSeq (protein)

Plats (UCSC)
PubMed -sökning
Wikidata
Visa/redigera människa Visa/redigera mus
Stromelysin 1-
identifierare
EG nr. 3.4.24.17
CAS-nr. 79955-99-0
Databaser
IntEnz IntEnz-vy
BRENDA BRENDA inträde
ExPASy NiceZyme-vy
KEGG KEGG inträde
MetaCyc Metabolisk väg
PRIAM profil
PDB- strukturer RCSB PDB PDBe PDB summa
Sök
PMC artiklar
PubMed artiklar
NCBI proteiner

Stromelysin-1 även känd som matrix metalloproteinas-3 (MMP-3) är ett enzym som hos människor kodas av MMP3 - genen . MMP3-genen är en del av ett kluster av MMP-gener som lokaliseras till kromosom 11q22.3. MMP-3 har en uppskattad molekylvikt på 54 kDa.

Fungera

Proteiner från familjen matrismetalloproteinas ( MMP ) är involverade i nedbrytningen av extracellulära matrisproteiner och under vävnadsombildning i normala fysiologiska processer, såsom embryonal utveckling och reproduktion, såväl som i sjukdomsprocesser, såsom artrit och tumörmetastaser . De flesta MMP:er utsöndras som inaktiva proproteiner som aktiveras när de klyvs av extracellulära proteinaser.

MMP-3-enzymet bryter ned kollagen typ II, III, IV, IX och X, proteoglykaner , fibronektin , laminin och elastin . Dessutom kan MMP-3 också aktivera andra MMP som MMP-1 , MMP-7 och MMP-9 , vilket gör MMP-3 avgörande vid ombyggnad av bindväv. Enzymet tros också vara involverat i sårreparation, progression av ateroskleros och tumörinitiering.

Förutom klassiska roller för MMP3 i extracellulärt utrymme, kan MMP3 komma in i cellkärnor och kontrollera transkription.

Genreglering

MMP3 själv kan komma in i cellkärnor och reglera målgenen såsom CTGF/CCN2-genen.

Uttryck av MMP3 regleras primärt på transkriptionsnivån, där genens promotor svarar på olika stimuli, inklusive tillväxtfaktorer , cytokiner , tumörpromotorer och onkogenprodukter . En polymorfism i promotorn för MMP3-genen rapporterades första gången 1995. Polymorfismen orsakas av en variation i antalet adenosiner belägna vid position -1171 i förhållande till transkriptionsstartstället, vilket resulterar i att en allel har fem adenosiner (5A) och den andra allelen har sex adenosiner (6A). In vitro-promotorfunktionella analyser visade att 5A-allelen hade större promotoraktiviteter jämfört med 6A-allelen. Det har visats i olika studier att individer som bär på 5A-allelen har ökad mottaglighet för sjukdomar som tillskrivs ökat MMP-uttryck, såsom akut hjärtinfarkt och abdominal aortaaneurysm .

Å andra sidan har 6A-allelen visat sig vara associerad med sjukdomar som kännetecknas av otillräckligt MMP-3-uttryck på grund av en lägre promotoraktivitet hos 6A-allelen, såsom progressiv koronar ateroskleros . Varianten -1171 5A/6A har också associerats med medfödda anomalier såsom läpp- och gomspalt , där individer med läpp/gomspalt uppvisade signifikant fler 6A/6A-genotyper än kontroller. Nyligen visade sig MMP3-genen vara nedreglerad hos individer med läpp- och gomspalt jämfört med kontroller, vilket förstärker naturen av läpp-/gomspalt som ett tillstånd som är ett resultat av otillräcklig eller defekt embryonal vävnadsombildning.

Strukturera

Allmän struktur för matrismetalloproteinaser.

De flesta medlemmar av MMP-familjen är organiserade i tre grundläggande, distinkta och välkonserverade domäner baserat på strukturella överväganden: en aminoterminal propeptid ; en katalytisk domän; och en hemopexinliknande domän vid karboxiterminalen. Propeptiden består av cirka 80–90 aminosyror som innehåller en cysteinrest, som interagerar med den katalytiska zinkatomen via sin sidokedjas tiolgrupp. En mycket konserverad sekvens (. .. PRCGXPD. . .) är närvarande i propeptiden. Avlägsnande av propeptiden genom proteolys resulterar i zymogenaktivering , eftersom alla medlemmar av MMP-familjen produceras i en latent form.

Den katalytiska domänen innehåller två zinkjoner och minst en kalciumjon koordinerade till olika rester. En av de två zinkjonerna är närvarande i det aktiva stället och är involverad i de katalytiska processerna för MMP. Den andra zinkjonen (även känd som strukturell zink) och kalciumjonen finns i den katalytiska domänen ungefär 12 Å från den katalytiska zinken. Den katalytiska zinkjonen är väsentlig för den proteolytiska aktiviteten hos MMP; de tre histidinresterna som koordinerar med den katalytiska zinken är konserverade bland alla MMP. Lite är känt om rollerna för den andra zinkjonen och kalciumjonen inom den katalytiska domänen, men MMP har visat sig ha hög affinitet för strukturella zink- och kalciumjoner.

TIMP-1 (blå) i komplex med MMP-3 (röd). Observera att Cys1 (grön) TIMP-1 kelerar till den katalytiska zinken (lila). Kalciumjoner (gula) visas också. Baserat på PyMOL-renderingen av PDB 1UEA . För enkelhetens skull visas inte den andra MMP-3-monomeren komplexbunden med dess respektive TIMP-1.

Den katalytiska domänen av MMP-3 kan hämmas av vävnadshämmare av metalloproteinaser (TIMPs) . Det n-terminala fragmentet av TIMP binder i den aktiva ställespalten ungefär som peptidsubstratet skulle binda. Cys1-resten av TIMP kelaterar till den katalytiska zinken och bildar vätebindningar med ett av karboxylatsyrerna i den katalytiska glutamatresten (Glu202, se mekanism nedan). Dessa interaktioner tvingar den zinkbundna vattenmolekylen som är väsentlig för enzymets funktion att lämna enzymet. Förlusten av vattenmolekylen och blockeringen av det aktiva stället av TIMP inaktiverar enzymet.

Den hemopexinliknande domänen av MMP är mycket konserverad och visar sekvenslikhet med plasmaproteinet, hemopexin. Den hemopexinliknande domänen har visat sig spela en funktionell roll vid substratbindning och/eller i interaktioner med vävnadshämmare av metalloproteinaser (TIMP), en familj av specifika MMP-proteinhämmare.

Mekanism

Mekanismen för MMP-3 är en variation på ett större tema som ses i alla matrismetalloproteinaser. I det aktiva stället är en vattenmolekyl koordinerad till en glutamatrest (Glu202) och en av de zinkjoner som finns i den katalytiska domänen. Först utför den koordinerade vattenmolekylen en nukleofil attack på peptidsubstratets klyvbara kol medan glutamatet samtidigt abstraherar en proton från vattenmolekylen. Den uttagna protonen avlägsnas sedan från glutamatet med kvävet från den sprickbara amiden. Detta bildar en tetraedrisk gem-diolat-mellanprodukt som är koordinerad till zinkatomen. För att amidprodukten ska frigöras från det aktiva stället måste den sprickbara amiden ta bort en andra proton från den koordinerade vattenmolekylen. Alternativt har det visats för termolysin (ett annat metalloproteinas) att amidprodukten kan frisättas i sin neutrala (R-NH2) form. Karboxylatprodukten frigörs efter att en vattenmolekyl angriper zinkjonen och tränger undan karboxylatprodukten. Frisättningen av karboxylatprodukten anses vara det hastighetsbegränsande steget i reaktionen.

Förutom vattenmolekylen som är direkt involverad i mekanismen, föreslås en andra vattenmolekyl vara en del av det aktiva MMP-3-stället. Denna hjälpvattenmolekyl tros stabilisera gem-diolat-mellanprodukten såväl som övergångstillstånden genom att sänka aktiveringsenergin för deras bildning. Detta visas i mekanismen och reaktionskoordinatdiagrammet nedan.

Den katalytiska mekanismen för MMP-3 med en extra vattenmolekyl. Avgifter som visas är formella avgifter.

Sjukdomsrelevans

MMP-3 har varit inblandad i att förvärra effekterna av traumatisk hjärnskada (TBI) genom dess störning av blod-hjärnbarriären (BBB). Olika studier har visat att efter att hjärnan genomgår trauma och inflammation har börjat ökas MMP-produktionen i hjärnan. I en studie utförd med MMP-3 vildtyp (WT) och knockout (KO) möss , visades MMP-3 öka BBB permeabilitet efter traumatisk skada. WT-mössen visades ha lägre claudin -5- och occludinnivåer än KO-mössen efter TBI. Claudin och occludin är proteiner som är väsentliga för bildandet av de täta förbindelserna mellan cellerna i blod-hjärnbarriären. Vävnad från oskadade WT- och KO-mösshjärnor behandlades också med aktiv MMP-3. Både WT- och KO-vävnaderna visade en minskning av claudin-5, occludin och laminin -α1 (ett basalt laminaprotein ), vilket tyder på att MMP-3 direkt förstör tight junction och basala laminaproteiner.

MMP-3 skadar även blod- och ryggmärgsbarriären (BSCB), den funktionella motsvarigheten till blod-hjärnbarriären, efter ryggmärgsskada (SCI). I en liknande studie utförd med MMP-3 WT- och KO-möss visades MMP-3 öka BSCB-permeabiliteten, där WT-mössen visade större BSCB-permeabilitet än KO-mössen efter ryggmärgsskada. Samma studie fann också minskad BSCB-permeabilitet när ryggmärgsvävnader behandlades med en MMP-3-hämmare. Dessa resultat tyder på att närvaron av MMP-3 tjänar till att öka BSCB-permeabiliteten efter SCI. Studien visade att MMP-3 åstadkommer denna skada genom att bryta ner claudin-5, occludin och ZO-1 (ett annat tight junction-protein), liknande hur MMP-3 skadar BBB.

Ökningen av blod-hjärnbarriären och blod-ryggmärgsbarriärpermeabiliteten tillåter fler neutrofiler att infiltrera hjärnan och ryggmärgen vid inflammationsplatsen. Neutrofiler bär MMP-9., som också har visat sig bryta ned occludin. Detta leder till ytterligare störningar av BBB och BSCB


Vidare läsning

externa länkar

Hämtad från " https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=MMP3&oldid=1136114791 "