Neurotoxicitet

Neurotoxicitet är en form av toxicitet där ett biologiskt, kemiskt eller fysikaliskt medel ger en negativ effekt på strukturen eller funktionen hos det centrala och/eller perifera nervsystemet . Det uppstår när exponering för ett ämne – specifikt ett neurotoxin eller neurotoxin – förändrar nervsystemets normala aktivitet på ett sådant sätt att det orsakar permanent eller reversibel skada på nervvävnaden . Detta kan så småningom störa eller till och med döda neuroner , som är celler som överför och bearbetar signaler i hjärnan och andra delar av nervsystemet. Neurotoxicitet kan vara resultatet av organtransplantationer , strålbehandling , vissa läkemedelsterapier , droganvändning för rekreation , exponering för tungmetaller , bett från vissa arter av giftormar , bekämpningsmedel , vissa industriella rengöringsmedel , bränslen och vissa naturligt förekommande ämnen. Symtom kan uppträda omedelbart efter exponering eller försenas. De kan inkludera svaghet eller domningar i armar och ben, förlust av minne, syn och/eller intellekt, okontrollerbara tvångsmässiga och/eller tvångsmässiga beteenden, vanföreställningar, huvudvärk, kognitiva problem och beteendeproblem och sexuell dysfunktion. Kronisk mögelexponering i hemmen kan leda till neurotoxicitet som kanske inte uppträder under månader till år av exponering. Alla symtom som anges ovan överensstämmer med ansamling av mögelmykotoxin.

Termen neurotoxicitet innebär involvering av ett neurotoxin; emellertid kan termen neurotoxisk användas mer löst för att beskriva tillstånd som är kända för att orsaka fysisk hjärnskada , men där inget specifikt neurotoxin har identifierats. [ citat behövs ]

Närvaron av neurokognitiva brister enbart anses vanligtvis inte vara tillräckliga bevis för neurotoxicitet, eftersom många substanser kan försämra neurokognitiv prestanda utan att leda till neurondöd. Detta kan bero på ämnets direkta verkan, med funktionsnedsättningen och neurokognitiva brister som är tillfälliga och går över när ämnet elimineras från kroppen. I vissa fall kan nivån eller exponeringstiden vara kritisk, med vissa ämnen som bara blir neurotoxiska i vissa doser eller tidsperioder. Några av de vanligaste naturligt förekommande hjärntoxinerna som leder till neurotoxicitet som ett resultat av långvarig droganvändning är amyloid beta (Aβ), glutamat , dopamin och syreradikaler . När de finns i höga koncentrationer kan de leda till neurotoxicitet och död ( apoptos ). Några av de symtom som är resultatet av celldöd inkluderar förlust av motorisk kontroll, kognitiv försämring och dysfunktion av det autonoma nervsystemet. Dessutom har neurotoxicitet visat sig vara en viktig orsak till neurodegenerativa sjukdomar såsom Alzheimers sjukdom ( AD). [ citat behövs ]

Neurotoxiska medel

Amyloid beta

Amyloid beta (Aβ) visade sig orsaka neurotoxicitet och celldöd i hjärnan när den förekommer i höga koncentrationer. Aβ är resultatet av en mutation som uppstår när proteinkedjor skärs av på fel ställen, vilket resulterar i kedjor av olika längd som är oanvändbara. Således lämnas de i hjärnan tills de bryts ned, men om tillräckligt mycket ackumuleras bildar de plack som är giftiga för neuroner . Aβ använder flera vägar i centrala nervsystemet för att orsaka celldöd. Ett exempel är genom den nikotinacetylkolinreceptorn (nAchRs), som är en receptor som vanligtvis finns längs cellernas ytor som svarar på nikotinstimulering, vilket slår på eller av dem. Aβ visade sig manipulera nivån av nikotin i hjärnan tillsammans med MAP-kinaset , en annan signalreceptor, för att orsaka celldöd. En annan kemikalie i hjärnan som Aβ reglerar är JNK ; denna kemikalie stoppar den extracellulära signalreglerade kinasvägen (ERK), som normalt fungerar som minneskontroll i hjärnan. Som ett resultat stoppas denna minnesgynnande väg, och hjärnan förlorar väsentlig minnesfunktion. Minnesförlust är ett symptom på neurodegenerativ sjukdom , inklusive AD. Ett annat sätt som Aβ orsakar celldöd är genom fosforylering av AKT ; detta inträffar eftersom fosfatgruppen är bunden till flera ställen på proteinet. Denna fosforylering tillåter AKT att interagera med BAD , ett protein som är känt för att orsaka celldöd. En ökning av Aβ resulterar således i en ökning av AKT/BAD-komplexet, vilket i sin tur stoppar verkan av det anti-apoptotiska proteinet Bcl-2 , som normalt fungerar för att stoppa celldöd, vilket orsakar accelererad neuronnedbrytning och progression av AD. [ citat behövs ]

Glutamat

Glutamat är en kemikalie som finns i hjärnan och som utgör ett giftigt hot mot nervceller när det finns i höga koncentrationer. Denna koncentrationsjämvikt är extremt känslig och finns vanligtvis i millimolära mängder extracellulärt. Vid störning uppstår en ansamling av glutamat som ett resultat av en mutation i glutamattransportörerna , som fungerar som pumpar för att rensa glutamat från synapsen. Detta gör att glutamatkoncentrationen är flera gånger högre i blodet än i hjärnan; i sin tur måste kroppen agera för att upprätthålla jämvikt mellan de två koncentrationerna genom att pumpa glutamatet ut ur blodomloppet och in i hjärnans nervceller. I händelse av en mutation kan glutamattransportörerna inte pumpa tillbaka glutamatet in i cellerna; sålunda ackumuleras en högre koncentration vid glutamatreceptorerna . Detta öppnar jonkanalerna, vilket tillåter kalcium att komma in i cellen vilket orsakar excitotoxicitet. Glutamat resulterar i celldöd genom att slå på N-metyl-D-asparaginsyrareceptorerna ( NMDA); dessa receptorer orsakar en ökad frisättning av kalciumjoner (Ca 2+ ) till cellerna. Som ett resultat ökar den ökade koncentrationen av Ca 2+ direkt stressen på mitokondrierna , vilket resulterar i överdriven oxidativ fosforylering och produktion av reaktiva syrearter (ROS) via aktiveringen av kväveoxidsyntas , vilket i slutändan leder till celldöd. Aβ befanns också hjälpa denna väg till neurotoxicitet genom att öka neuronernas sårbarhet för glutamat. [ citat behövs ]

Syre radikaler

Bildandet av syreradikaler i hjärnan uppnås genom kväveoxidsyntas (NOS) vägen. Denna reaktion uppstår som ett svar på en ökning av Ca 2+ koncentrationen inuti en hjärncell. Denna interaktion mellan Ca 2+ och NOS resulterar i bildandet av kofaktorn tetrahydrobiopterin (BH4), som sedan förflyttar sig från plasmamembranet till cytoplasman. Som ett sista steg defosforyleras NOS vilket ger kväveoxid (NO), som ackumuleras i hjärnan, vilket ökar dess oxidativa stress . Det finns flera ROS, inklusive superoxid , väteperoxid och hydroxyl , som alla leder till neurotoxicitet. Naturligtvis använder kroppen en försvarsmekanism för att minska de dödliga effekterna av de reaktiva arterna genom att använda vissa enzymer för att bryta ner ROS till små, godartade molekyler av enkelt syre och vatten. Denna uppdelning av ROS är dock inte helt effektiv; vissa reaktiva rester finns kvar i hjärnan för att ackumuleras, vilket bidrar till neurotoxicitet och celldöd. Hjärnan är mer sårbar för oxidativ stress än andra organ, på grund av sin låga oxidativa kapacitet. Eftersom neuroner karakteriseras som postmitotiska celler, vilket innebär att de lever med ackumulerad skada under åren, är ackumulering av ROS dödlig. Alltså ökade nivåer av ROS åldrar neuroner, vilket leder till accelererade neurodegenerativa processer och i slutändan utvecklingen av AD.

Dopaminerg neurotoxicitet

Endogen

Den endogent producerade autotoxinmetaboliten av dopamin, 3,4-dihydroxifenylacetaldehyd (DOPAL), är en potent inducerare av programmerad celldöd (apoptos) i dopaminerga neuroner. DOPAL kan spela en viktig roll i patologin av Parkinsons sjukdom .

Drogpåverkad

Vissa läkemedel, mest kända bekämpningsmedlet och metaboliten MPP+ (1-metyl-4-fenylpyridin-1-ium) kan inducera Parkinsons sjukdom genom att förstöra dopaminerga nervceller i substantia nigra. MPP+ interagerar med elektrontransportkedjan i mitokondrierna för att generera reaktiva syrearter som orsakar generaliserad oxidativ skada och i slutändan celldöd. MPP+ produceras av monoaminoxidas B som en metabolit av MPTP (1-metyl-4-fenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin), och dess toxicitet är särskilt signifikant för dopaminerga neuroner på grund av en aktiv transportör på de celler som föra in den i cytoplasman. Neurotoxiciteten hos MPP+ undersöktes först efter att MPTP producerats som en förorening i petidinet syntetiserat av en kemistudent, som injicerade det kontaminerade läkemedlet och utvecklade uppenbar Parkinsons sjukdom inom några veckor. Upptäckten av toxicitetsmekanismen var ett viktigt framsteg i studiet av Parkinsons sjukdom, och föreningen används nu för att framkalla sjukdomen hos forskningsdjur.

Prognos

Prognosen beror på längden och graden av exponering och svårighetsgraden av neurologisk skada. I vissa fall kan exponering för neurotoxiner eller neurotoxiner vara dödlig. Hos andra kan patienterna överleva men inte återhämta sig helt. I andra situationer återhämtar sig många individer helt efter behandling.

Ordet neurotoxicitet ( / ˌ n ʊər oʊ t ɒ k ˈ s ɪ s ɪ t i / ) använder kombinerande former av neuro- + tox- + -icitet , vilket ger " nervös vävnadsförgiftning ".

Se även

Vidare läsning

Scholia har en profil för neurotoxicitet (Q3338704) .
Hämtad från " https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Neurotoxicity&oldid=1140902317 "