Triptolid

Triptolid
Namn
	Föredraget IUPAC-namn (3bS , 4aS ,5aS , 6R , 6aR , 7aS , 7bS , 8aS , 9bS )-6-hydroxi- 8b -metyl-6a-(propan-2-yl)-3b, 4 ,4a,5a,6,6a,7a,7b,8a,8b,9,10-dodekahydrotris(oxireno)[2′,3′:4b,5;2′′,3′′:6,7;2′ ′′,3′′′:8a,9]fenantro[1,2- c ]furan-1(3H ) -on
Identifierare
CAS-nummer	38748-32-2 ;
3D-modell ( JSmol )	Interaktiv bild;
ChEBI	CHEBI:9747;
ChemSpider	97099;
ECHA InfoCard	100.208.723
KEGG	C09204;
PubChem CID	107985;
UNII	19ALD1S53J ;
CompTox Dashboard ( EPA )	DTXSID5041144 ;
	InChI InChI=1S/C20H24O6/c1-8(2)18-13(25-18)14-20(26-14)17(3)5-4-9-10(7-23-15(9)21) 11(17)6-12-19(20,24-12)16(18)22/h8,11-14,16,22H,4-7H2,1-3H3/t11-,12-,13-,14 -,16+,17-,18-,19+,20+/m0/s1 Nyckel: DFBIRQPKNDILPW-CIVMWXNOSA-N ;
	LEDER CC(C)[C@@]12[C@H](O1)[C@H]3[C@@]4(O3)[C@]5(CCC6=C([C@@H] 5C[C@H]7[C@]4([C@@H]2O)07)COC6=O)C;
Egenskaper
Kemisk formel	C20H24O6 _ _ _ _ _
Molar massa	360,406 g·mol -1
Vattenlöslighet	0,017 mg/ml
	Om inte annat anges ges data för material i standardtillstånd (vid 25 °C [77 °F], 100 kPa). Infobox referenser

Triptolid är en diterpenoidepoxid som produceras av åskguden, Tripterygium wilfordii . Den har in vitro och in vivo mot musmodeller av polycystisk njursjukdom och pankreascancer , men dess fysiska egenskaper och allvarliga toxicitet begränsar dess terapeutiska potential. Följaktligen studeras istället en syntetisk vattenlöslig prodrug , minnelide, kliniskt .

Triptolid är en komponent i ContraPest , en preventivmedel mot skadedjursbekämpning som används för att minska råttpopulationerna i USA.

Handlingsmekanism

Flera förmodade målproteiner av triptolid har rapporterats, inklusive polycystin-2 , ADAM10 , DCTPP1, TAB1 och XPB . Flera triptolidresistenta mutationer finns i XPB (ERCC3) och dess partnerprotein GTF2H4 . Däremot hittades inga triptolidresistenta mutationer i polycystin-2, ADAM10, DCTPP1 och TAB1. Cys342 av XPB identifierades som resten som genomgår kovalent modifiering av 12,13-epoxidgruppen av triptolid, och XPB-C342T-mutanten gjorde T7115-cellinjen nästan helt resistent mot triptolid. Resistensnivån som tillförs av C342T-mutationen är cirka 100 gånger högre än de mest triptolidresistenta mutanterna som tidigare identifierats. Tillsammans validerar dessa resultat XPB som ett mål som ansvarar för triptolids antiproliferativa aktivitet. Störningen av superförstärkarnätverk har också föreslagits som en verkningsmekanism .

Vattenlösliga prodrugs

Minnelid är en mer vattenlöslig syntetisk prodrug av triptolid som omvandlas till triptolid in vivo . I en preklinisk musmodell av cancer i bukspottkörteln var den "till och med effektivare än gemcitabin ". Dess kliniska fas II-prövningar förväntas avslutas i februari 2019.

Minnelide

Glutriptolid, ett glukoskonjugat av triptolid med bättre löslighet och lägre toxicitet, hämmade inte XPB-aktivitet in vitro , men uppvisade tumörkontroll in vivo , vilket sannolikt beror på fördröjd stegvis frisättning av aktiv triptolid i cancerceller. En andra generationens glutriptolid har nyligen rapporterats för att rikta in sig på hypoxiska cancerceller med ökat uttryck av glukostransportörer.