KCNA3
| KCNA3 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Identifierare | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| , HGK5, HLK3, HPCN3, HUKIII, KV1.3, MK3, PCN3, kaliumspänningsstyrd kanalunderfamilj A-medlem 3 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Externa ID :n | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Wikidata | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Kaliumspänningsstyrd kanal, shakerrelaterad underfamilj, medlem 3, även känd som KCNA3 eller K v 1.3 , är ett protein som hos människor kodas av KCNA3 - genen .
Kaliumkanaler representerar den mest komplexa klassen av spänningsstyrda jonkanaler ur både funktionell och strukturell synvinkel. Deras olika funktioner inkluderar reglering av neurotransmittorfrisättning, hjärtfrekvens, insulinsekretion, neuronal excitabilitet, epitelelektrolyttransport, glattmuskelkontraktion och cellvolym. Fyra sekvensrelaterade kaliumkanalgener – shaker, shaw, shab och shal – har identifierats i Drosophila , och var och en har visat sig ha human(a) homolog(er).
Denna gen kodar för en medlem av kaliumkanalen, spänningsstyrd, shaker -relaterade underfamilj. Denna del innehåller sex membranomspännande domäner med en upprepning av skaktyp i det fjärde segmentet. Den tillhör den fördröjda likriktarklassen , vars medlemmar tillåter nervceller att effektivt repolarisera efter en aktionspotential. Det spelar en viktig roll i T-cellsproliferation och aktivering. Denna gen verkar vara intronlös och är klustrad tillsammans med KCNA2- och KCNA10 -gener på kromosom 1.
Fungera
KCNA3 kodar för den spänningsstyrda K v 1.3-kanalen, som uttrycks i T- och B-lymfocyter . Alla humana T-celler uttrycker ungefär 300 K v 1,3-kanaler per cell tillsammans med 10-20 kalciumaktiverade K Ca 3,1-kanaler . Vid aktivering naiva och centrala minnes-T-celler uttrycket av K Ca 3.1-kanalen till cirka 500 kanaler per cell, medan effektorminnes-T-celler ökar uttrycket av K v 1.3-kanalen. Bland humana B-celler uttrycker naiva och tidiga minnes-B-celler ett litet antal K v 1.3- och K Ca 3.1-kanaler när de är vilande, och förstärker K Ca 3.1-uttryck efter aktivering. Däremot uttrycker klassväxlade minnes-B-celler höga antal K v 1,3-kanaler per cell (ca 1500/cell) och detta antal ökar efter aktivering.
K v 1.3 är fysiskt kopplad genom en serie adapterproteiner till T-cellsreceptorsignaleringskomplexet och transporteras till den immunologiska synapsen under antigenpresentation . Blockad av kanalen förhindrar dock inte immunsynapsbildning. K v 1.3 och K Ca 3.1 reglerar membranpotential och kalciumsignalering av T-celler. Kalciuminträde genom CRAC-kanalen främjas av kaliumutflöde genom K v 1.3- och K Ca 3.1-kaliumkanalerna.
Blockad av K v 1.3-kanaler i effektor-minne T-celler undertrycker kalciumsignalering, cytokinproduktion ( interferon-gamma , interleukin 2 ) och cellproliferation. In vivo förlamar K v 1.3-blockerare effektorminne-T-celler vid inflammationsställena och förhindrar deras reaktivering i inflammerade vävnader. Däremot påverkar inte K v 1.3-blockerare sökningen till och rörligheten i lymfkörtlarna hos naiva och centrala minnes-T-celler, troligen för att dessa celler uttrycker K Ca 3.1-kanalen och därför skyddas från effekten av K v 1.3 blockad.
K v 1.3 har rapporterats uttryckas i det inre mitokondriella membranet i lymfocyter. Det apoptotiska proteinet Bax har föreslagits att infogas i det yttre mitokondriella membranet och blockera poren av K v 1.3 via en lysinrest . Således kan K v 1.3-modulering vara en av många mekanismer som bidrar till apoptos.
Klinisk signifikans
Autoimmun
Hos patienter med multipel skleros (MS) är sjukdomsassocierade myelinspecifika T-celler från blodet till övervägande del samstimuleringsoberoende effektorminne-T-celler som uttrycker ett stort antal K v 1.3 -kanaler. T-celler i MS-lesioner i postmortem hjärnskador är också till övervägande del effektorminne T-celler som uttrycker höga nivåer av K v 1.3-kanalen. Hos barn med typ 1- diabetes mellitus är de sjukdomsassocierade insulin- och GAD65 -specifika T-cellerna isolerade från blodet effektorminnes-T-celler som uttrycker ett stort antal K v 1.3-kanaler, och detsamma gäller T-celler från ledvätskan hos patienter med reumatoid artrit . T-celler med andra antigenspecificiteter hos dessa patienter var naiva eller centrala minnes-T-celler som uppreglerar K Ca 3.1-kanalen vid aktivering. Följaktligen bör det vara möjligt att selektivt undertrycka effektorminne T-celler med en K v 1.3-specifik blockerare och därigenom lindra många autoimmuna sjukdomar utan att kompromissa med det skyddande immunsvaret. I proof-of-concept-studier har K v 1.3-blockerare förebyggt och behandlat sjukdom i råttmodeller av multipel skleros, diabetes mellitus typ 1, reumatoid artrit, kontaktdermatit och överkänslighet av fördröjd typ.
Vid terapeutiska koncentrationer orsakade inte blockerarna någon kliniskt uppenbar toxicitet hos gnagare, och det äventyrade inte det skyddande immunsvaret mot akut influensavirusinfektion och akut klamydiabakterieinfektion . Många grupper utvecklar K v 1.3-blockerare för behandling av autoimmuna sjukdomar.
Metabolisk
K v 1.3 anses också vara ett terapeutiskt mål för behandling av fetma, för att förbättra perifer insulinkänslighet hos patienter med typ-2 diabetes mellitus och för att förhindra benresorption vid periodontal sjukdom . En genetisk variation i K v 1.3-promotorregionen är associerad med låg insulinkänslighet och nedsatt glukostolerans .
Neurodegeneration
K v 1.3-kanaler har visat sig vara mycket uttryckta av aktiverade och plackassocierade mikroglia i humana Alzheimers sjukdom (AD) post-mortem hjärnor såväl som i musmodeller av AD-patologi. Patch-clamp-inspelningar och flödescytometriska studier utförda på akut isolerade musmikroglia har bekräftat uppreglering av K v 1.3-kanaler med sjukdomsprogression i mus-AD-modeller. K v 1.3-kanalgenen har också visat sig vara en regulator av pro-inflammatoriska mikrogliala svar. Selektiv blockad av K v 1.3-kanaler av den lilla molekylen Pap1 såväl som en peptid havsanemontoxinbaserad peptid ShK-223 har visat sig begränsa amyloid beta-plackbördan i mus AD-modeller, potentiellt via förstärkt clearance av mikroglia.
Blockerare
K v 1.3 blockeras av flera peptider från giftiga varelser inklusive skorpioner (ADWX1, OSK1, margatoxin , kaliotoxin , charybdotoxin , noxiustoxin , anuroctoxin , OdK2 ) och havsanemon ( ShK , ShK-F69, B182, ShK-F69, B, 182, ShK-F69) och av småmolekylära föreningar (t.ex. PAP-1, Psora-4, korreolid, bensamider, CP339818, progesteron och det anti-lepromatösa läkemedlet klofazimin ). K v 1.3-blockeraren klofazimin har rapporterats vara effektiv vid behandling av kronisk graft-versus-host-sjukdom , kutan lupus och pustulös psoriasis hos människor. Dessutom inducerade klofazimin i kombination med antibiotika klaritromycin och rifabutin remission i cirka 2 år hos patienter med Crohns sjukdom , men effekten var tillfällig; effekten ansågs bero på antimykobakteriell aktivitet, men kunde mycket väl ha varit en immunmodulerande effekt av klofazimin.
Se även
externa länkar
- KCNA1+protein,+human vid US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)
- K v 1.1+Kalium+Channel vid US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)
|
PDB galleri
| |
|---|---|
|
Denna artikel innehåller text från United States National Library of Medicine, som är allmän egendom .