Farnesyltransferas
| Proteinfarnesyltransferasidentifierare | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| _ | |||||||||
| EG nr. | 2.5.1.58 | ||||||||
| CAS-nr. | 131384-38-8 | ||||||||
| Databaser | |||||||||
| IntEnz | IntEnz-vy | ||||||||
| BRENDA | BRENDA inträde | ||||||||
| ExPASy | NiceZyme-vy | ||||||||
| KEGG | KEGG inträde | ||||||||
| MetaCyc | Metabolisk väg | ||||||||
| PRIAM | profil | ||||||||
| PDB- strukturer | RCSB PDB PDBe PDB summa | ||||||||
| Genontologi | AmiGO / QuickGO | ||||||||
| |||||||||
Farnesyltransferas ( EC 2.5.1.58 ) är ett av de tre enzymerna i prenyltransferasgruppen . Farnesyltransferas (FTase) lägger till en isoprenoid med 15 kolatomer som kallas en farnesylgrupp till proteiner som bär ett CaaX- motiv : en sekvens med fyra aminosyror vid karboxylterminalen av ett protein. Farnesyltransferases mål inkluderar medlemmar av Ras-superfamiljen av små GTP-bindande proteiner som är avgörande för cellcykelprogression . Av denna anledning testas flera FTase-hämmare som anti-cancermedel. FTas-hämmare har också visat effekt som antiparasitära medel. FTase tros också spela en viktig roll i utvecklingen av progeria och olika former av cancer .
Farnesyltransferas katalyserar den kemiska reaktionen
- farnesyldifosfat + protein-cystein S-farnesylprotein + difosfat
Således är de två substraten för detta enzym farnesyldifosfat och protein-cystein, medan dess två produkter är S-farnesylprotein och difosfat .
Översikt
Farnesyltransferas posttranslationellt modifierar proteiner genom att lägga till en isoprenoidlipid som kallas en farnesylgrupp till -SH av cystein nära änden av målproteiner för att bilda en tioeterbindning . Denna process, som kallas farnesylering (som är en typ av prenylering ), gör att farnesylerade proteiner blir membranassocierade på grund av farnesylgruppens hydrofoba natur. De flesta farnesylerade proteiner är involverade i cellulär signalering där membranassociation är avgörande för funktion.
Farnesyltransferas struktur och funktion
Farnesyltransferas har två subenheter : en 48kDa alfasubenhet och en 46kDa betasubenhet . Båda underenheterna består huvudsakligen av alfaspiraler . α-underenheten är gjord av ett dubbelt lager av parade alfaspiraler som är staplade parallellt, vilka lindar sig delvis runt beta-underenheten som en filt. β-subenhetens alfaspiraler bildar ett fat. Det aktiva stället bildas av mitten av β-subenheten flankerad av en del av α-subenheten. Farnesyltransferas koordinerar en zinkkatjon på dess β - subenhet vid läppen av det aktiva stället. Farnesyltransferas har en hydrofob bindningsficka för farnesyldifosfat , lipiddonatormolekylen. Alla farnesyltransferassubstrat har ett cystein som sin fjärde till sista rest. Detta cystein deltar i en SN2- typ, koordinerad av zinken och en övergående stabiliserande magnesiumjon på farnesyldifosfatet, och ersätter difosfatet. Produkten förblir bunden till farnesyltransferas tills den förskjuts av nya substrat. De sista tre aminosyrorna i CaaX-motivet tas bort senare.
Specificitet
Det finns fyra bindningsfickor i FTase, som rymmer de sista fyra aminosyrorna på karboxylterminalen av ett protein. Endast de med ett lämpligt CaaX-motiv kan binda ('C' är cystein, 'a' är en alifatisk aminosyra och 'X' är variabel). Den karboxylterminala aminosyran (X) skiljer FTases mål från de andra prenyltransferaserna, vilket tillåter endast sex olika aminosyror att binda med någon affinitet. Det har visats att geranylgeranyltransferas kan prenylera vissa av substraten för Farnesyltransferas och vice versa.
Strukturstudier
I slutet av 2007 har 15 strukturer lösts för denna klass av enzymer, med PDB - accessionskoderna 1S63 , 1S64 , 1SA4 , 1SA5 , 1TN6 , 1TN7 , 1TN8 , 1X81 , 2BED , 2H6F , 2H6F , 2H6F , 6 och 2IEJ .
Se även
- Farnesyltransferashämmare
- Geranylgeranyltransferas typ 1 – även kallad geranylgeranyltranferas 1 eller bara geranylgeranyltranferas
- Prenylering
- Rab geranylgeranyltransferas – Geranylgeranyltransferas typ 2
- Reid TS, Terry KL, Casey PJ, Beese LS (oktober 2004). "Krystallografisk analys av CaaX-prenyltransferaser komplexbundna med substrat definierar regler för proteinsubstratselektivitet". J. Mol. Biol . 343 (2): 417–33. doi : 10.1016/j.jmb.2004.08.056 . PMID 15451670 .
- Eastman RT, Buckner FS, Yokoyama K, Gelb MH, Van Voorhis WC (februari 2006). "Tematisk översynsserie: lipidposttranslationella modifieringar. Bekämpa parasitsjukdom genom att blockera proteinfarnesylering" . J. Lipid Res . 47 (2): 233–40. doi : 10.1194/jlr.R500016-JLR200 . PMID 16339110 .
- Lane KT, Beese LS (april 2006). "Tematisk översynsserie: lipidposttranslationella modifieringar. Strukturell biologi av proteinfarnesyltransferas och geranylgeranyltransferas typ I" . J. Lipid Res . 47 (4): 681–99. doi : 10.1194/jlr.R600002-JLR200 . PMID 16477080 .
- Long SB, Casey PJ, Beese LS (oktober 2002). "Reaktionsväg för proteinfarnesyltransferas vid atomupplösning". Naturen . 419 (6907): 645–50. doi : 10.1038/nature00986 . PMID 12374986 .
- Furfine ES, Leban JJ, Landavazo A, Moomaw JF, Casey PJ (1995). "Proteinfarnesyltransferas: kinetik för farnesylpyrofosfatbindning och produktfrisättning". Biokemi . 34 (20): 6857–62. doi : 10.1021/bi00020a032 . PMID 7756316 .
- Casey PJ, Seabra MC (1996). "Protein prenyltransferaser" . J. Biol. Chem . 271 (10): 5289–92. doi : 10.1074/jbc.271.10.5289 . PMID 8621375 .
- Long SB, Casey PJ, Beese LS (1998). "Kokristallstruktur av protein farnesyltransferas komplexbundet med ett farnesyldifosfatsubstrat". Biokemi . 37 (27): 9612–8. doi : 10.1021/bi980708e . PMID 9657673 .
- Micali E, Chehade KA, Isaacs RJ, Andres DA, Spielmann HP (2001). "Protein farnesyltransferas isoprenoid substrat diskriminering är beroende av isopren dubbelbindningar och grenade metylgrupper". Biokemi . 40 (41): 12254–65. doi : 10.1021/bi011133f . PMID 11591144 .
- Sinnott, M. (Ed.), Comprehensive Biological Catalysis. A Mechanistic Reference, vol. 1, Academic Press, San Diego, CA, 1998, sid. 31-118.
externa länkar
- EurekAlert: NIH, UNC-forskare finner anti-cancerläkemedel kan fungera vid behandling av dödlig åldrande sjukdom
- Farnesyltransferas vid US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)
- EC 2.5.1.29
