Axonal transport

Axonal transport , även kallad axoplasmatisk transport eller axoplasmatiskt flöde , är en cellulär process som ansvarar för förflyttning av mitokondrier , lipider , synaptiska vesiklar , proteiner och andra organeller till och från en neurons cellkropp , genom cytoplasman i dess axon som kallas axoplasman . . Eftersom vissa axoner är i storleksordningen meter långa, kan neuroner inte förlita sig på diffusion för att bära produkter från kärnan och organellerna till slutet av sina axoner. Axonal transport är också ansvarig för att flytta molekyler som är avsedda för nedbrytning från axonet tillbaka till cellkroppen, där de bryts ner av lysosomer .

Dynein , ett motorprotein som ansvarar för retrograd axonal transport, bär vesikler och andra cellulära produkter mot cellkropparna hos neuroner. Dess lätta kedjor binder lasten, och dess klotformade huvudområden binder mikrotubuli, " inching " längs den.

Rörelse mot cellkroppen kallas retrograd transport och rörelse mot synapsen kallas anterograd transport.

Mekanism

Kinesin går på en mikrotubuli . Det är en molekylärbiologisk maskin som använder proteindomändynamik på nanoskala

De allra flesta axonala proteiner syntetiseras i den neuronala cellkroppen och transporteras längs axoner. Viss mRNA-translation har visats inom axoner. Axonal transport sker under en neurons liv och är avgörande för dess tillväxt och överlevnad. Mikrotubuli (gjorda av tubulin ) löper längs axonets längd och ger de huvudsakliga cytoskeletala "spåren" för transport. Kinesin och dynein är motorproteiner som förflyttar laster i anterograd (framåt från soma till axonspetsen) respektive retrograd (bakåt till soma (cellkropp)) riktningar. Motorproteiner binder och transporterar flera olika laster inklusive mitokondrier , cytoskelettpolymerer , autofagosomer och synaptiska vesiklar som innehåller neurotransmittorer .

Axonal transport kan vara snabb eller långsam, och anterograd (bort från cellkroppen) eller retrograd (förmedlar material från axon till cellkropp).

Snabb och långsam transport

Vesikulära laster rör sig relativt snabbt (50–400 mm/dag) medan transport av lösliga (cytosoliska) och cytoskelettproteiner tar mycket längre tid (flyttar sig med mindre än 8 mm/dag). Den grundläggande mekanismen för snabb axonal transport har förståtts i decennier men mekanismen för långsam axonal transport har först nyligen blivit tydlig, som ett resultat av avancerade avbildningstekniker . Fluorescerande märkningstekniker (t.ex. fluorescensmikroskopi ) har möjliggjort direkt visualisering av transport i levande neuroner. (Se även: Anterogradspårning .)

Nyligen genomförda studier har visat att förflyttningen av "långsamma" laster i cytoskelett faktiskt är snabba, men till skillnad från snabba laster pausar de ofta, vilket gör den totala transithastigheten mycket långsammare. Mekanismen är känd som "Stop and Go"-modellen för långsam axonal transport och har blivit omfattande validerad för transport av cytoskelettproteinets neurofilament. Förflyttningen av lösliga (cytosoliska) laster är mer komplexa, men tycks ha en liknande grund där lösliga proteiner organiserar sig i multiproteinkomplex som sedan förmedlas genom övergående interaktioner med snabbare rörliga laster som rör sig i snabb axonal transport. En analogi är skillnaden i transportpriser mellan lokala och snabba tunnelbanetåg. Även om båda typerna av tåg reser med liknande hastigheter mellan stationer, tar lokaltåget mycket längre tid att nå slutet av linjen eftersom det stannar vid varje station medan expressen bara gör ett fåtal stopp på vägen.

Anterograd transport

Anterograd (även kallad "ortograd") transport är förflyttning av molekyler/organeller utåt, från cellkroppen ( även kallad soma ) till synapsen eller cellmembranet .

Den anterograda rörelsen av individuella laster (i transportvesiklar ) av både snabba och långsamma komponenter längs mikrotubuli förmedlas av kinesiner . Flera kinesiner har varit inblandade i långsam transport, även om mekanismen för att generera "pauser" i transiteringen av långsamma komponentlaster fortfarande är okänd.

Det finns två klasser av långsam anterograd transport: långsam komponent a (SCa) som bär huvudsakligen mikrotubuli och neurofilament med 0,1-1 millimeter per dag, och långsam komponent b (SCb) som bär över 200 olika proteiner och aktin med en hastighet av upp till 6 millimeter per dag. Den långsamma komponenten b, som också bär aktin, transporteras med en hastighet av 2-3 millimeter per dag i retinala cellaxoner.

Under reaktivering från latens går herpes simplex-viruset (HSV) in i sin lytiska cykel och använder anterograda transportmekanismer för att migrera från dorsalrotganglierna till huden eller slemhinnan som det sedan påverkar.

En lastreceptor för anterograda transportmotorer, kinesinerna, har identifierats som amyloidprekursorproteinet (APP), moderproteinet som producerar de senila plack som finns vid Alzheimers sjukdom. En peptid på 15 aminosyror i den cytoplasmatiska karboxylterminalen av APP binder med hög affinitet till konventionell kinesin-1 och förmedlar transport av exogen last i bläckfiskens jätteaxon .

Mangan, ett kontrastmedel för T 1 -vägd MRT, transporteras med anterograd transport efter stereotaxisk injektion i hjärnan på försöksdjur och avslöjar därmed kretsar genom MR-avbildning av hela hjärnan hos levande djur, som pionjärer av Robia Pautler, Elaine Bearer och Russ Jacobs. Studier på kinesin-lätt kedja-1 knockout-möss avslöjade att Mn 2+ färdas genom kinesin-baserad transport i synnerven och i hjärnan. Transport i både hippocampus projektioner och i synnerven beror också på APP. Transport från hippocampus till framhjärnan minskar i åldrande och destinationen förändras av förekomsten av plack från Alzheimers sjukdom.

Retrograd transport

Retrograd transport skjuter molekyler/organeller bort från axontermini mot cellkroppen . Retrograd axonal transport förmedlas av cytoplasmatiskt dynein och används till exempel för att skicka kemiska meddelanden och endocytosprodukter på väg till endolysosomer från axonet tillbaka till cellen. Med en genomsnittlig in vivo- hastighet på cirka 2 μm/sek kan snabb retrograd transport täcka 10-20 centimeter per dag.

Snabb retrograd transport returnerar använda synaptiska vesiklar och andra material till soma och informerar soma om tillstånd vid axonterminalerna. Retrograd transport bär överlevnadssignaler från synapsen tillbaka till cellkroppen, såsom TRK, nervtillväxtfaktorreceptorn. Vissa patogener utnyttjar denna process för att invadera nervsystemet. De går in i de distala spetsarna på ett axon och reser till soma med retrograd transport. Exempel inkluderar stelkrampstoxin och herpes simplex, rabies och poliovirus. Vid sådana infektioner motsvarar fördröjningen mellan infektion och uppkomsten av symtom den tid som behövs för att patogenerna ska nå somatan. Herpes simplex-virus reser åt båda hållen i axoner beroende på dess livscykel, med retrograd transport som dominerar polariteten för inkommande kapsider.

Konsekvenser av avbrott

Närhelst axonal transport hämmas eller avbryts, blir normal fysiologi patofysiologi, och en ansamling av axoplasma, som kallas en axonal sfäroid , kan uppstå. Eftersom axonal transport kan störas på en mängd olika sätt, kan axonala sfäroider ses i många olika klasser av sjukdomar, inklusive genetiska, traumatiska, ischemiska, infektionssjukdomar, toxiska, degenerativa och specifika vita substanssjukdomar som kallas leukoencefalopatier . Flera sällsynta neurodegenerativa sjukdomar är kopplade till genetiska mutationer i motorproteinerna, kinesin och dynein , och i dessa fall är det troligt att axonal transport är en nyckelspelare i att förmedla patologi. Dysfunktionell axonal transport är också kopplad till sporadiska (vanliga) former av neurodegenerativa sjukdomar som Alzheimers och Parkinsons . Detta beror främst på många observationer att stora axonala ansamlingar alltid ses i påverkade neuroner, och att gener som är kända för att spela en roll i de familjära formerna av dessa sjukdomar också har påstådda roller i normal axonal transport. Det finns dock få direkta bevis för involvering av axonal transport i de senare sjukdomarna, och andra mekanismer (såsom direkt synaptotoxicitet) kan vara mer relevanta.

Avstängning av axoplasmatiskt flöde vid kanten av ischemiska områden i vaskulära retinopatier leder till svullnad av nervfibrer, vilket ger upphov till mjuka utsöndringar eller bomullsfläckar.

Eftersom axonet är beroende av axoplasmatisk transport för vitala proteiner och material, kommer skada, såsom diffus axonal skada , som avbryter transporten, att orsaka att det distala axonet degenererar i en process som kallas Wallerian degeneration . Cancerläkemedel som stör cancertillväxt genom att förändra mikrotubuli (som är nödvändiga för celldelning ) skadar nerver eftersom mikrotubulierna är nödvändiga för axonal transport.

Infektion

Rabiesviruset når centrala nervsystemet genom ett retrogradt axoplasmatiskt flöde . Stelkrampsneurotoxinet internaliseras vid den neuromuskulära förbindelsen genom att binda nidogenproteinerna och transporteras retrogradt mot soma i signalerande endosomer. Neurotropa virus, såsom herpesvirus, färdas in i axoner med hjälp av cellulära transportmaskiner, vilket har visats i arbete av Elaine Bearers grupp. Även andra smittämnen misstänks ha använt axonal transport. Sådana infektioner tros nu bidra till Alzheimers sjukdom och andra neurodegenerativa neurologiska störningar.

Se även

  1. ^   Sabry J, O'Connor TP, Kirschner MW (juni 1995). "Axonal transport av tubulin i Ti1 pionjärneuroner in situ" . Neuron . 14 (6): 1247–56. doi : 10.1016/0896-6273(95)90271-6 . PMID 7541635 .
  2. ^ a b c d Oztas E (2003). "Neuronal spårning" (PDF) . Neuroanatomi . 2 :2–5. Arkiverad (PDF) från originalet 2005-10-25.
  3. ^   Karp G, van der Geer P (2005). Cell- och molekylärbiologi: koncept och experiment (4:e upplagan). John Wiley. sid. 344 . ISBN 978-0-471-46580-5 .
  4. ^ a b   Björn MF, Connors BW, Paradso MA (2007). Neurovetenskap: att utforska hjärnan (3:e upplagan). Lippincott Williams & Wilkins. sid. 41 . ISBN 978-0-7817-6003-4 .
  5. ^    Giustetto M, Hegde AN, Si K, Casadio A, Inokuchi K, Pei W, Kandel ER, Schwartz JH (november 2003). "Axonal transport av eukaryotisk translationsförlängningsfaktor 1alfa-mRNA kopplar transkription i kärnan till långsiktig underlättande vid synapsen" . Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 100 (23): 13680–5. Bibcode : 2003PNAS..10013680G . doi : 10.1073/pnas.1835674100 . PMC 263873 . PMID 14578450 .
  6. ^ Si K, Giustetto    Si K, Giustetto M, Etkin A, Hsu R, Janisiewicz AM, Miniaci MC, Kim JH, Zhu H, Kandel ER (december 2003). "En neuronal isoform av CPEB reglerar lokal proteinsyntes och stabiliserar synapsspecifik långsiktig facilitering i aplysia" . Cell . 115 (7): 893–904. doi : 10.1016/s0092-8674(03)01021-3 . PMID 14697206 . S2CID 15552012 .
  7. ^    Maday, Sandra; Twelvetrees, Alison E.; Moughamian, Armen J.; Holzbaur, Erika LF (oktober 2014). "Axonal transport: lastspecifika mekanismer för rörlighet och reglering" . Neuron . 84 (2): 292–309. doi : 10.1016/j.neuron.2014.10.019 . PMC 4269290 . PMID 25374356 .
  8. ^ a b c d    Roy S, Zhang B, Lee VM, Trojanowski JQ (januari 2005). "Axonala transportdefekter: ett vanligt tema i neurodegenerativa sjukdomar". Acta Neuropathologica . 109 (1): 5–13. doi : 10.1007/s00401-004-0952-x . PMID 15645263 . S2CID 11635065 .
  9. ^    Brown A (mars 2003). "Axonal transport av membranösa och icke-membranösa laster: ett enhetligt perspektiv" . Journal of Cell Biology . 160 (6): 817–21. doi : 10.1083/jcb.200212017 . PMC 2173776 . PMID 12642609 .
  10. ^    Scott DA, Das U, Tang Y, Roy S (maj 2011). "Mekanistisk logik som ligger till grund för den axonala transporten av cytosoliska proteiner" . Neuron . 70 (3): 441–54. doi : 10.1016/j.neuron.2011.03.022 . PMC 3096075 . PMID 21555071 .
  11. ^    Roy S, Winton MJ, Black MM, Trojanowski JQ, Lee VM (mars 2007). "Snabb och intermittent samtransport av långsamma komponent-b-proteiner" . Journal of Neuroscience . 27 (12): 3131–8. doi : 10.1523/JNEUROSCI.4999-06.2007 . PMC 6672457 . PMID 17376974 .
  12. ^ Kuznetsov AV (2011). "Analytisk lösning av ekvationer som beskriver långsam axonal transport baserat på stop-and-go-hypotesen" . Central European Journal of Physics . 9 (3): 662–673. Bibcode : 2011CEJPh...9..662K . doi : 10.2478/s11534-010-0066-0 .
  13. ^    Holland DJ, Miranda-Saksena M, Boadle RA, Armati P, Cunningham AL (oktober 1999). "Anterograd transport av herpes simplex-virusproteiner i axoner av perifera mänskliga fetala neuroner: en immunelektronmikroskopistudie" . Journal of Virology . 73 (10): 8503–11. doi : 10.1128/JVI.73.10.8503-8511.1999 . PMC 112870 . PMID 10482603 .
  14. ^    Satpute-Krishnan P, DeGiorgis JA, Conley MP, Jang M, Bearer EL (oktober 2006). "Ett peptidpostnummer som är tillräckligt för anterograd transport inom amyloidprekursorprotein" . Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 103 (44): 16532–7. Bibcode : 2006PNAS..10316532S . doi : 10.1073/pnas.0607527103 . PMC 1621108 . PMID 17062754 .
  15. ^    Seamster PE, Loewenberg M, Pascal J, Chauviere A, Gonzales A, Cristini V, Bearer EL (oktober 2012). "Kvantitativa mätningar och modellering av last-motorinteraktioner under snabb transport i det levande axonet" . Fysisk biologi . 9 (5): 055005. Bibcode : 2012PhBio...9e5005S . doi : 10.1088/1478-3975/9/5/055005 . PMC 3625656 . PMID 23011729 .
  16. ^    Gallagher JJ, Zhang X, Ziomek GJ, Jacobs RE, Bearer EL (april 2012). "Brister i axonal transport i hippocampus-baserade kretsar och den visuella vägen i APP knock-out djur som bevittnas av manganförstärkt MRI" . NeuroImage . 60 (3): 1856–66. doi : 10.1016/j.neuroimage.2012.01.132 . PMC 3328142 . PMID 22500926 .
  17. ^    Bearer EL, Manifold-Wheeler BC, Medina CS, Gonzales AG, Chaves FL, Jacobs RE (oktober 2018). "Förändringar av funktionella kretsar i åldrande hjärna och effekten av muterat APP-uttryck" . Neurobiologi av åldrande . 70 : 276–290. doi : 10.1016/j.neurobiolaging.2018.06.018 . PMC 6159914 . PMID 30055413 .
  18. ^    Gibbs KL, Kalmar B, Sleigh JN, Greensmith L, Schiavo G (januari 2016). "In vivo avbildning av axonal transport i murina motoriska och sensoriska neuroner" . Journal of Neuroscience Methods . 257 : 26–33. doi : 10.1016/j.jneumeth.2015.09.018 . PMC 4666412 . PMID 26424507 .
  19. ^ Sleigh J, Schiavo G (2016). "Äldre men inte långsammare: åldrande förändrar inte axonal transportdynamik för signalerande endosomer in vivo" . Saker . 2 (6). doi : 10.19185/matters.201605000018 .
  20. ^    Cui B, Wu C, Chen L, Ramirez A, Bearer EL, Li WP, Mobley WC , Chu S (augusti 2007). "En i taget, levande spårning av NGF axonal transport med hjälp av kvantprickar" . Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 104 (34): 13666–71. Bibcode : 2007PNAS..10413666C . doi : 10.1073/pnas.0706192104 . PMC 1959439 . PMID 17698956 .
  21. ^ Saladin, Kenneth. Anatomi och fysiologi: Enheten av form och funktion. Sjätte. New York: McGraw-Hill, 2010. 445. Tryck.
  22. ^    Bärare EL, Breakefield XO, Schuback D, Reese TS, LaVail JH (juli 2000). "Retrograd axonal transport av herpes simplex-virus: bevis för en enda mekanism och en roll för tegument" . Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 97 (14): 8146–50. Bibcode : 2000PNAS...97.8146B . doi : 10.1073/pnas.97.14.8146 . PMC 16684 . PMID 10884436 .
  23. ^    Maday S, Twelvetrees AE, Moughamian AJ, Holzbaur EL (oktober 2014). "Axonal transport: lastspecifika mekanismer för motilitet och reglering" . Neuron . 84 (2): 292–309. doi : 10.1016/j.neuron.2014.10.019 . PMC 4269290 . PMID 25374356 .
  24. ^    Sleigh JN, Rossor AM, Fellows AD, Tosolini AP, Schiavo G (december 2019). "Axonal transport och neurologisk sjukdom" . Nat Rev Neurol . 15 (12): 691–703. doi : 10.1038/s41582-019-0257-2 . PMID 31558780 . S2CID 203437348 .
  25. ^    Mitrabhakdi E, Shuangshoti S, Wannakrairot P, Lewis RA, Susuki K, Laothamatas J, Hemachudha T (november 2005). "Skillnad i neuropatogenetiska mekanismer i mänsklig rasande och paralytisk rabies". Journal of the Neurological Sciences . 238 (1–2): 3–10. doi : 10.1016/j.jns.2005.05.004 . PMID 16226769 . S2CID 25509462 .
  26. ^    Bercsenyi K, Schmieg N, Bryson JB, Wallace M, Caccin P, Golding M, Zanotti G, Greensmith L, Nischt R, Schiavo G (november 2014). "Tetanus toxin inträde. Nidogener är terapeutiska mål för att förebygga stelkramp" ( PDF) . Vetenskap . 346 (6213): 1118–23. doi : 10.1126/science.1258138 . PMID 25430769 . S2CID 206560426 . {{ citera journal }} : CS1 underhåll: url-status ( länk )
  27. ^    Satpute-Krishnan P, DeGiorgis JA, Bearer EL (december 2003). "Snabb anterograd transport av herpes simplex-virus: roll för amyloidprekursorproteinet för Alzheimers sjukdom" . Åldrande cell . 2 (6): 305–18. doi : 10.1046/j.1474-9728.2003.00069.x . PMC 3622731 . PMID 14677633 .
  28. ^    Cheng SB, Ferland P, Webster P, Bearer EL (mars 2011). "Herpes simplex-virus dansar med amyloidprekursorprotein medan det lämnar cellen" . PLOS ETT . 6 (3): e17966. Bibcode : 2011PLoSO...617966C . doi : 10.1371/journal.pone.0017966 . PMC 3069030 . PMID 21483850 .
  29. ^    Bärare EL, Satpute-Krishnan P (september 2002). "Cytoskelettets roll i livscykeln för virus och intracellulära bakterier: spår, motorer och polymerisationsmaskiner. " Aktuella läkemedelsmål. Infektionssjukdomar . 2 (3): 247–64. doi : 10.2174/1568005023342407 . PMC 3616324 . PMID 12462128 .
  30. ^    Itzhaki RF, Svarv R, Balin BJ, Ball MJ, Bearer EL, Braak H, et al. (2016). "Mikrober och Alzheimers sjukdom" . Journal of Alzheimers Disease . 51 (4): 979–84. doi : 10.3233/JAD-160152 . PMC 5457904 . PMID 26967229 .
  31. ^ "Ingen plats som asfalt för dessa tåliga mikrober". Ny vetenskapsman . 206 (2757): 15. 2010. doi : 10.1016/s0262-4079(10)60991-8 .
Hämtad från " https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Axonal_transport&oldid=1073485538 "