Celltillväxt
| Del av en serie om |
| Biology |
|---|
|
Celltillväxt hänvisar till en ökning av den totala massan av en cell , inklusive både cytoplasmatisk , nukleär och organellvolym . Celltillväxt inträffar när den totala hastigheten för cellulär biosyntes (produktion av biomolekyler eller anabolism) är större än den totala hastigheten för cellulär nedbrytning (förstörelsen av biomolekyler via proteasomen , lysosomen eller autofagin , eller katabolism).
Celltillväxt ska inte förväxlas med celldelning eller cellcykeln , som är distinkta processer som kan inträffa tillsammans med celltillväxt under cellproliferationsprocessen, där en cell, känd som modercellen, växer och delar sig för att producera två dotterceller . Viktigt är att celltillväxt och celldelning också kan ske oberoende av varandra. Under tidig embryonal utveckling ( klyvning av zygoten för att bilda en morula och blastoderm ) sker celldelningar upprepade gånger utan celltillväxt. Omvänt kan vissa celler växa utan celldelning eller utan någon progression av cellcykeln , såsom tillväxt av neuroner under axonal pathfinding i nervsystemets utveckling.
.jpg)
Hos flercelliga organismer sker vävnadstillväxt sällan enbart genom celltillväxt utan celldelning , utan sker oftast genom cellproliferation . Detta beror på att en enda cell med bara en kopia av arvsmassan i cellkärnan kan utföra biosyntes och därmed genomgå celltillväxt med bara hälften så mycket som två celler. Följaktligen växer två celler (ackumulerar massa) med två gånger hastigheten för en enda cell, och fyra celler växer med fyra gånger hastigheten för en enda cell. Denna princip leder till en exponentiell ökning av vävnadstillväxthastigheten (massackumulering) under cellproliferation, på grund av den exponentiella ökningen av cellantalet.
Cellstorleken beror på både celltillväxt och celldelning , med en oproportionerlig ökning av celltillväxthastigheten som leder till produktion av större celler och en oproportionerlig ökning av celldelningshastigheten som leder till produktion av många mindre celler. Cellproliferation involverar typiskt balanserad celltillväxt och celldelningshastigheter som upprätthåller en ungefär konstant cellstorlek i den exponentiellt prolifererande cellpopulationen.
Vissa speciella celler kan växa till mycket stora storlekar via en ovanlig endorelikationscellcykel där genomet replikeras under S-fas men det finns ingen efterföljande mitos ( M-fas) eller celldelning ( cytokines ). Dessa stora endoreplicerande celler har många kopior av genomet , så de är mycket polyploida .
Oocyter kan vara ovanligt stora celler hos arter där embryonal utveckling sker borta från moderns kropp inom ett ägg som läggs externt. Den stora storleken på vissa ägg kan uppnås antingen genom att pumpa in cytosoliska komponenter från intilliggande celler genom cytoplasmatiska bryggor som kallas ringkanaler ( Drosophila ) eller genom internalisering av näringslagringsgranulat (äggulagranulat) genom endocytos ( grodor ).
Mekanismer för kontroll av celltillväxt
Celler kan växa genom att öka den totala hastigheten för cellulär biosyntes så att produktionen av biomolekyler överstiger den totala hastigheten för cellulär nedbrytning av biomolekyler via proteasomen , lysosomen eller autofagin .
Biosyntes av biomolekyler initieras av uttryck av gener som kodar för RNA och/eller proteiner , inklusive enzymer som katalyserar syntesen av lipider och kolhydrater .
Individuella gener uttrycks i allmänhet via transkription till budbärar-RNA (mRNA) och translation till proteiner , och uttrycket av varje gen sker till olika nivåer på ett celltypsspecifikt sätt (som svar på genreglerande nätverk ).
För att driva celltillväxt kan den globala genuttryckshastigheten ökas genom att öka den totala transkriptionshastigheten av RNA -polymeras II (för aktiva gener) eller den totala hastigheten för mRNA- translation till protein genom att öka mängden ribosomer och tRNA , vars biogenes beror på RNA-polymeras I och RNA-polymeras III . Myc- transkriptionsfaktorn är ett exempel på ett regulatoriskt protein som kan inducera den totala aktiviteten av RNA-polymeras I , RNA-polymeras II och RNA-polymeras III för att driva global transkription och translation och därigenom celltillväxt.
Dessutom kan aktiviteten hos individuella ribosomer ökas för att öka den globala effektiviteten av mRNA- translation via reglering av translationsinitieringsfaktorer, inklusive "translationell förlängningsinitieringsfaktor 4E" ( eIF4E )-komplexet, som binder till och täcker 5'-änden av mRNA . Proteinet TOR , en del av TORC1 -komplexet, är en viktig uppströmsregulator för translationsinitiering såväl som ribosombiogenes . TOR är ett serin/treoninkinas som direkt kan fosforylera och inaktivera en allmän hämmare av eIF4E , benämnd 4E-bindande protein (4E-BP), för att främja translationseffektivitet. TOR fosforylerar och aktiverar också direkt det ribosomala proteinet S6-kinas ( S6K ), vilket främjar ribosombiogenes .
För att hämma celltillväxt kan den globala hastigheten för genuttryck minskas eller den globala hastigheten för biomolekylär nedbrytning kan ökas genom att öka graden av autofagi . TOR hämmar normalt direkt funktionen hos det autofaginducerande kinaset Atg1/ULK1 . Således minskar TOR- aktivitet både den globala translationshastigheten och ökar omfattningen av autofagi för att minska celltillväxt.
Celltillväxtreglering hos djur
Många av signalmolekylerna som styr celltillväxt kallas tillväxtfaktorer , av vilka många inducerar signaltransduktion via PI3K/AKT/mTOR-vägen , som inkluderar uppströms lipidkinas PI3K och nedströms serin/treoninproteinkinas Akt , som kan aktivera ett annat proteinkinas TOR , som främjar translation och hämmar autofagi för att driva celltillväxt.
Tillgängligheten av näringsämnen påverkar produktionen av tillväxtfaktorer från insulin / IGF-1 -familjen, som cirkulerar som hormoner i djur för att aktivera PI3K/AKT/mTOR-vägen i celler för att främja TOR -aktivitet så att när djuren är väl utfodrade kommer de att växa snabbt och när de kan inte få tillräckligt med näringsämnen de kommer att minska sin tillväxthastighet. Nyligen har det också visat sig att cellulär bikarbonatmetabolism, som är ansvarig för celltillväxt, kan regleras av mTORC1-signalering.
Dessutom främjar tillgången på aminosyror för enskilda celler direkt TOR- aktivitet, även om detta regleringssätt är viktigare i encelliga organismer än i flercelliga organismer såsom djur som alltid upprätthåller ett överflöd av aminosyror i cirkulationen.
En omtvistad teori föreslår att många olika däggdjursceller genomgår storleksberoende övergångar under cellcykeln. Dessa övergångar kontrolleras av det cyklinberoende kinaset Cdk1. Även om proteinerna som kontrollerar Cdk1 är väl förstådda, är deras koppling till mekanismer som övervakar cellstorlek fortfarande svårfångade.
En postulerad modell för kontroll av däggdjursstorlek placerar massa som drivkraften för cellcykeln. En cell kan inte växa till en onormalt stor storlek eftersom S-fasen initieras vid en viss cellstorlek eller cellmassa. S-fasen startar händelseförloppet som leder till mitos och cytokines. En cell kan inte bli för liten eftersom de senare cellcykelhändelserna, såsom S, G2 och M, fördröjs tills massan ökar tillräckligt för att börja S-fasen.
Cellpopulationer
Cellpopulationer går igenom en viss typ av exponentiell tillväxt som kallas fördubbling eller cellproliferation . Således bör varje generation av celler vara dubbelt så många som den föregående generationen. Antalet generationer ger dock bara en maximal siffra då inte alla celler överlever i varje generation. Celler kan föröka sig i mitosstadiet, där de fördubblas och delas upp i två genetiskt lika celler.
Cellstorlek
Cellstorleken är mycket varierande bland organismer, med vissa alger som Caulerpa taxifolia är en enda cell flera meter långa. Växtceller är mycket större än djurceller, och protister som Paramecium kan vara 330 μm långa, medan en typisk mänsklig cell kan vara 10 μm. Hur dessa celler "bestämmer" hur stora de ska vara innan de delar sig är en öppen fråga. Kemiska gradienter är kända för att vara delvis ansvariga, och det antas att mekanisk stressdetektering av cytoskelettstrukturer är involverad. Arbete med ämnet kräver i allmänhet en organism vars cellcykel är välkarakteriserad.
Reglering av jästcellstorlek
Sambandet mellan cellstorlek och celldelning har studerats omfattande i jäst . För vissa celler finns det en mekanism genom vilken celldelning inte initieras förrän en cell har nått en viss storlek. Om näringstillförseln begränsas (efter tiden t = 2 i diagrammet nedan), och ökningstakten i cellstorlek saktas ner, ökas tidsperioden mellan celldelningarna. Jästcellstorleksmutanter isolerades som börjar celldelning innan de når en normal/regelbunden storlek ( småmutanter ).
Wee1 -protein är ett tyrosinkinas som normalt fosforylerar det Cdc2-cellcykelreglerande proteinet (homologen av CDK1 hos människor), ett cyklinberoende kinas, på en tyrosinrest. Cdc2 driver inträde i mitos genom att fosforylera ett brett spektrum av mål. Denna kovalenta modifiering av molekylstrukturen av Cdc2 hämmar den enzymatiska aktiviteten av Cdc2 och förhindrar celldelning. Wee1 verkar för att hålla Cdc2 inaktiv under tidig G2 när cellerna fortfarande är små. När celler har nått tillräcklig storlek under G2, tar fosfataset Cdc25 bort den hämmande fosforyleringen och aktiverar därmed Cdc2 för att tillåta mitotiskt inträde. En balans av Wee1- och Cdc25-aktivitet med förändringar i cellstorlek koordineras av det mitotiska inträdeskontrollsystemet. Det har visats i Wee1-mutanter, celler med försvagad Wee1-aktivitet, att Cdc2 blir aktiv när cellen är mindre. Således inträffar mitos innan jästen når sin normala storlek. Detta tyder på att celldelning delvis kan regleras genom utspädning av Wee1-protein i celler när de växer sig större.
Länkar Cdr2 till Wee1
Proteinkinaset Cdr2 (som negativt reglerar Wee1) och det Cdr2-relaterade kinaset Cdr1 (som direkt fosforylerar och hämmar Wee1 in vitro ) är lokaliserade till ett band av kortikala noder i mitten av interfasceller. Efter inträde i mitos rekryteras cytokinesfaktorer såsom myosin II till liknande noder; dessa noder kondenserar så småningom för att bilda den cytokinetiska ringen. Ett tidigare okarakteriserat protein, Blt1 , visade sig samlokaliseras med Cdr2 i de mediala interfasnoderna. Blt1 knockout-celler hade ökad längd vid delning, vilket överensstämmer med en fördröjning av mitotiskt inträde. Detta fynd kopplar samman en fysisk plats, ett band av kortikala noder, med faktorer som har visat sig direkt reglera mitotiskt inträde, nämligen Cdr1, Cdr2 och Blt1.
Ytterligare experimentering med GFP -märkta proteiner och mutantproteiner indikerar att de mediala kortikala noderna bildas av den ordnade, Cdr2-beroende sammansättningen av flera interagerande proteiner under interfas. Cdr2 är överst i denna hierarki och fungerar uppströms om Cdr1 och Blt1. Mitos främjas av den negativa regleringen av Wee1 av Cdr2. Det har också visat sig att Cdr2 rekryterar Wee1 till den mediala kortikala noden. Mekanismen för denna rekrytering har ännu inte upptäckts. En Cdr2-kinasmutant, som kan lokaliseras korrekt trots en förlust av funktion vid fosforylering, stör rekryteringen av Wee1 till den mediala cortex och försenar inträdet i mitos. Således lokaliserar Wee1 med sitt hämmande nätverk, vilket visar att mitos kontrolleras genom Cdr2-beroende negativ reglering av Wee1 vid de mediala kortikala noderna.
Cellpolaritetsfaktorer
Cellpolaritetsfaktorer placerade vid cellspetsarna ger rumsliga ledtrådar för att begränsa Cdr2-distributionen till cellens mitt. I fissionsjäst Schizosaccharomyces pombe ( S. Pombe ) delar sig celler i en definierad, reproducerbar storlek under mitos på grund av den reglerade aktiviteten av Cdk1. Cellpolaritetsproteinkinaset Pom1 , en medlem av familjen av kinaser med dubbelspecificitet tyrosin-fosforyleringsreglerade kinaser (DYRK), lokaliseras till celländar. I Pom1 knockout-celler var Cdr2 inte längre begränsad till cellens mitt, utan sågs diffust genom halva cellen. Från dessa data blir det uppenbart att Pom1 tillhandahåller hämmande signaler som begränsar Cdr2 till mitten av cellen. Det har vidare visats att Pom1-beroende signaler leder till fosforylering av Cdr2. Pom1 knockout-celler visade sig också dela sig i en mindre storlek än vildtyp, vilket indikerar ett för tidigt inträde i mitos.
Pom1 bildar polära gradienter som toppar vid celländarna, vilket visar en direkt koppling mellan storlekskontrollfaktorer och en specifik fysisk plats i cellen. När en cell växer i storlek, växer en gradient i Pom1. När cellerna är små sprids Pom1 diffust i hela cellkroppen. När cellen ökar i storlek minskar Pom1-koncentrationen i mitten och blir koncentrerad vid celländarna. Små celler i tidig G2 som innehåller tillräckliga nivåer av Pom1 i hela cellen har inaktiv Cdr2 och kan inte gå in i mitos. Det är inte förrän cellerna växer in i sena G2, när Pom1 är begränsad till celländarna som Cdr2 i de mediala kortikala noderna aktiveras och kan starta hämningen av Wee1. Detta fynd visar hur cellstorlek spelar en direkt roll för att reglera starten av mitos. I denna modell fungerar Pom1 som en molekylär länk mellan celltillväxt och mitotiskt inträde genom en Cdr2-Cdr1-Wee1-Cdk1-väg. Den polära gradienten Pom1 vidarebefordrar framgångsrikt information om cellstorlek och geometri till Cdk1-regleringssystemet. Genom denna gradient säkerställer cellen att den har nått en definierad, tillräcklig storlek för att gå in i mitos.
Andra experimentella system för studier av cellstorleksreglering
Ett vanligt sätt att producera mycket stora celler är genom cellfusion för att bilda syncytier . Till exempel bildas mycket långa (flera tum) skelettmuskelceller genom sammansmältning av tusentals myocyter . Genetiska studier av fruktflugan Drosophila har avslöjat flera gener som krävs för bildandet av multinukleära muskelceller genom fusion av myoblaster . Några av nyckelproteinerna är viktiga för celladhesion mellan myocyter och några är involverade i adhesionsberoende cell-till-cell- signaltransduktion som möjliggör en kaskad av cellfusionshändelser.
Ökning av storleken på växtceller kompliceras av det faktum att nästan alla växtceller finns inuti en solid cellvägg . Under påverkan av vissa växthormoner kan cellväggen omformas, vilket möjliggör ökningar i cellstorlek som är viktiga för tillväxten av vissa växtvävnader.
De flesta encelliga organismer är mikroskopiska i storlek, men det finns några jättebakterier och protozoer som är synliga för blotta ögat. (Se Tabell över cellstorlekar — Täta populationer av en gigantisk svavelbakterie i namibiska hyllsediment — Stora protister av släktet Chaos , nära besläktade med släktet Amoeba .)
Hos de stavformade bakterierna E. coli , Caulobacter crescentus och B. subtilis styrs cellstorleken av en enkel mekanism där celldelning sker efter att en konstant volym har lagts till sedan föregående delning. Genom att alltid växa med samma mängd, konvergerar celler som föds mindre eller större än genomsnittet naturligt till en genomsnittlig storlek som motsvarar den mängd som läggs till under varje generation.
Celldelning
Cellreproduktionen är asexuell . För de flesta av cellens beståndsdelar är tillväxten en stadig, kontinuerlig process, som bara avbryts kort i M-fasen när kärnan och sedan cellen delar sig i två delar.
Processen för celldelning, som kallas cellcykel , har fyra huvuddelar som kallas faser. Den första delen, som kallas G 1 -fas, kännetecknas av syntes av olika enzymer som krävs för DNA-replikation. Den andra delen av cellcykeln är S-fasen, där DNA-replikation producerar två identiska uppsättningar av kromosomer . Den tredje delen är G 2 -fasen i vilken en betydande proteinsyntes sker, huvudsakligen involverad produktion av mikrotubuli som krävs under delningsprocessen, kallad mitos . Den fjärde fasen, M-fasen, består av kärndelning ( karyokinesis ) och cytoplasmatisk division ( cytokinesis ), åtföljd av bildandet av ett nytt cellmembran . Detta är den fysiska uppdelningen av moder- och dotterceller. M-fasen har brutits ner i flera distinkta faser, sekventiellt kända som profas , prometafas , metafas , anafas och telofas som leder till cytokines.
Celldelning är mer komplex i eukaryoter än i andra organismer. Prokaryota celler såsom bakterieceller reproducerar genom binär fission , en process som inkluderar DNA-replikation, kromosomsegregation och cytokines. Eukaryot celldelning involverar antingen mitos eller en mer komplex process som kallas meios . Mitos och meios kallas ibland för de två kärndelningsprocesserna . Binär fission liknar eukaryot cellreproduktion som involverar mitos. Båda leder till produktion av två dotterceller med samma antal kromosomer som föräldracellen. Meios används för en speciell cellreproduktionsprocess av diploida organismer. Den producerar fyra speciella dotterceller ( gameter ) som har hälften av den normala cellulära mängden DNA. En manlig och en kvinnlig gamet kan sedan kombineras för att producera en zygot , en cell som återigen har den normala mängden kromosomer.
Resten av den här artikeln är en jämförelse av huvuddragen hos de tre typerna av cellreproduktion som antingen involverar binär fission, mitos eller meios. Diagrammet nedan visar likheterna och skillnaderna mellan dessa tre typer av cellreproduktion.
Jämförelse av de tre typerna av celldelning
DNA-innehållet i en cell dupliceras i början av cellreproduktionsprocessen. Före DNA-replikering kan DNA-innehållet i en cell representeras som mängden Z (cellen har Z-kromosomer). Efter DNA-replikationsprocessen är mängden DNA i cellen 2Z (multiplikation: 2 x Z = 2Z). Under binär fission och mitos separeras det duplicerade DNA-innehållet i den reproducerande föräldracellen i två lika stora halvor som är avsedda att hamna i de två dottercellerna. Den sista delen av cellreproduktionsprocessen är celldelning , när dotterceller fysiskt splittras från en föräldracell. Under meios finns det två celldelningssteg som tillsammans producerar de fyra dottercellerna.
Efter fullbordandet av binär fission eller cellreproduktion som involverar mitos, har varje dottercell samma mängd DNA (Z) som vad föräldracellen hade innan den replikerade sitt DNA. Dessa två typer av cellreproduktion producerade två dotterceller som har samma antal kromosomer som föräldracellen. Kromosomer duplicerar före celldelning när nya hudceller bildas för reproduktion. Efter meiotisk cellreproduktion har de fyra dottercellerna hälften av antalet kromosomer som föräldracellen ursprungligen hade. Detta är den haploida mängden DNA, ofta symboliserad som N. Meios används av diploida organismer för att producera haploida könsceller. I en diploid organism som den mänskliga organismen har de flesta celler i kroppen den diploida mängden DNA, 2N. Med hjälp av denna notation för att räkna kromosomer säger vi att mänskliga somatiska celler har 46 kromosomer (2N = 46) medan mänskliga spermier och ägg har 23 kromosomer (N = 23). Människor har 23 olika typer av kromosomer, de 22 autosomerna och den speciella kategorin könskromosomer . Det finns två distinkta könskromosomer, X-kromosomen och Y-kromosomen. En diploid mänsklig cell har 23 kromosomer från den personens far och 23 från modern. Det vill säga, din kropp har två kopior av mänsklig kromosom nummer 2, en från var och en av dina föräldrar.
Omedelbart efter DNA-replikation kommer en mänsklig cell att ha 46 "dubbla kromosomer". I varje dubbelkromosom finns två kopior av den kromosomens DNA-molekyl. Under mitos delas de dubbla kromosomerna för att producera 92 "enkla kromosomer", varav hälften går in i varje dottercell. Under meios finns det två kromosomseparationssteg som säkerställer att var och en av de fyra dottercellerna får en kopia av var och en av de 23 typerna av kromosomer.
Sexuell fortplantning
Även om cellreproduktion som använder mitos kan reproducera eukaryota celler, stör eukaryoter den mer komplicerade processen med meios eftersom sexuell reproduktion som meios ger en selektiv fördel . Lägg märke till att när meios startar ligger de två kopiorna av systerkromatider nummer 2 intill varandra. Under denna tid kan det förekomma genetiska rekombinationshändelser . Information från kromosom 2-DNA från en förälder (röd) kommer att överföras till kromosom 2-DNA-molekylen som mottogs från den andra föräldern (grön). Lägg märke till att i mitos interagerar inte de två kopiorna av kromosom nummer 2. Rekombination av genetisk information mellan homologa kromosomer under meios är en process för att reparera DNA-skador . Denna process kan också producera nya kombinationer av gener, av vilka några kan vara adaptivt fördelaktiga och påverka evolutionens gång. Men i organismer med mer än en uppsättning kromosomer i det huvudsakliga livscykelstadiet kan sex också ge en fördel eftersom det under slumpmässig parning producerar homozygoter och heterozygoter enligt Hardy-Weinberg-förhållandet.
Störningar
En rad tillväxtstörningar kan förekomma på cellnivå och dessa ligger följaktligen bakom mycket av det efterföljande cancerförloppet, där en grupp celler visar okontrollerad tillväxt och delning utanför de normala gränserna, invasion (intrång i och förstörelse av intilliggande vävnader), och ibland metastaser (sprids till andra platser i kroppen via lymfa eller blod). Flera nyckeldeterminanter för celltillväxt, som ploidi och regleringen av cellulär metabolism , störs vanligtvis i tumörer . Därför är heterogen celltillväxt och pleomorfism ett av de tidigaste kännetecknen för cancerprogression . Trots förekomsten av pleomorfism i mänsklig patologi är dess roll i sjukdomsprogression oklar. I epitelvävnader kan pleomorfism i cellstorlek inducera packningsdefekter och dispergera avvikande celler. Men konsekvensen av atypisk celltillväxt i andra djurvävnader är okänd.
Mätmetoder
Celltillväxten kan detekteras med en mängd olika metoder. Cellstorlekstillväxten kan visualiseras genom mikroskopi , med användning av lämpliga färger. Men ökningen av antalet celler är vanligtvis mer signifikant. Det kan mätas genom manuell räkning av celler under mikroskopisk observation, med användning av färgämnesexklusionsmetoden (dvs. trypanblått ) för att endast räkna livsdugliga celler. Mindre kräsna, skalbara metoder inkluderar användningen av cytometrar , medan flödescytometri gör det möjligt att kombinera cellantal ('händelser') med andra specifika parametrar: fluorescerande prober för membran, cytoplasma eller kärnor gör det möjligt att särskilja döda/livskraftiga celler, celltyper, celldifferentiering, uttryck av en biomarkör såsom Ki67 .
Förutom det ökande antalet celler kan man bedöma tillväxten av metabolisk aktivitet, det vill säga CFDA och calcein -AM mäter (fluorimetriskt) inte bara membranfunktionaliteten (färgämnesretention), utan också funktionaliteten hos cytoplasmatiska enzymer (esteraser) . MTT -analyserna (kolorimetriska) och resazurinanalysen (fluorimetriska) doserar den mitokondriella redoxpotentialen.
Alla dessa analyser kan korrelera bra, eller inte, beroende på celltillväxtförhållanden och önskade aspekter (aktivitet, proliferation). Uppgiften är ännu mer komplicerad med populationer av olika celler, dessutom när man kombinerar celltillväxtinterferenser eller toxicitet .
Se även
Böcker
- Morgan, David O. (2007). Cellcykeln: principer för kontroll . London: Sunderland, Mass. ISBN 978-0-9539181-2-6 .
externa länkar
- En jämförelse av generationsmodeller och exponentiella modeller av cellpopulationstillväxt
- Lokal tillväxt i en rad diskar Wolfram-demonstrationsprojekt